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匹妥布替尼与野生型 BTK 以及带有 C481 突变的 BTK 具有相同的亲和力，从而抑制 BTK 活性。
匹妥布替尼的选择性
匹妥布替尼与野生型Bruton酪氨酸蛋白激酶 (BTK) 和 BTK C481 突变体结合，从而抑制 BTK 活性。1
与测试的 370 个非 BTK 野生型激酶中的 98% 相比，匹妥布替尼 对 BTK 酶选择性高出 300 倍以上。2
每日给与2期推荐的剂量200mg给药后，稳态下匹妥布替尼的平均血浆浓度超过了体外BTK 96%抑制所需的浓度 (IC50=92 ng/mL, IC96=2200 ng/mL)。1
激酶选择性
在 1 μM 浓度下对 371 种激酶进行酶活性测定时，匹妥布替尼可抑制 BTK 和其他 8 种激酶到>50%。3
在基于细胞的激酶测定中，观察到 匹妥布替尼 的选择性比 TEC 高 100 倍，并且对 BTK 的选择性比其他靶标激酶高 500 倍 (表 1)。3
表 1. 匹妥布替尼在细胞检测中对特定激酶的选择性3
激酶a | N | 匹妥布替尼 IC50均值 ± SD (nM) | 倍数选择性 vs BTKb |
BTK | 3 | 0.66 ± 0.34 | 1 |
BRK/PTK6 | 3 | 360.47 ± 198.56 | 546.2 |
TEC | 3 | 70.46 ± 20.30 | 106.8 |
MEK1/MEK2c | 3 | 12600 ± 2400 | ND |
MEK1/MEK2c | 3 | 3790 ± 1310 | ND |
CSK | 3 | >5000d | >7600 |
TXK | 3 | >5000d | >7600 |
YES1 | 3 | >5000d | >7600 |
FYN | 3 | >5000d | >7600 |
ERBB4 | 2 | >10000d | ND |
缩略词: BTK = Bruton酪氨酸蛋白激酶; IC50 = 半抑制浓度; ND = 尚未确定。
a 除非另有说明，测定读数是示踪剂的竞争性位移。
b 对比BTK,倍数选择性值仅针对在 NanoBRETTM 竞争性置换测定中测定的激酶。
c 测定读数是 HCT116 细胞中 ERK1/2 的磷酸化。
d 当数据值不符合 IC50 曲线时，测试的最高剂量用于估计平均值。
细胞选择性
进行了竞争性结合化学蛋白质组学研究来分析 匹妥布替尼的细胞选择性。将供体人外周血单核细胞与或不与浓度为 10、1、0.1 和 0.01 µM 的 匹妥布替尼 一起孵育，然后与生物素化酰基磷酸探针一起孵育。 质谱分析表明，使用 0.1 µM 匹妥布替尼 时，探针与 BTK 的结合减少了 90%， 没有其他激酶在检测中显示出 >50% 的减少。3
上次审阅日期：2023年2月15日。
参考文献
1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
2. Brandhuber B, Gomez E, Smith S, et al. LOXO-305, a next generation non-covalent BTK inhibitor, for overcoming acquired resistance to covalent BTK inhibitors. Poster presented at: 6th Annual Meeting of the Society of Hematologic Oncology; September 12-15, 2018; Houston, TX.
3. Gomez EB, Ebata K, Randeria HS, et al. Pirtobrutinib preclinical characterization: a highly selective, non-covalent (reversible) BTK inhibitor. Blood. Published online February 16, 2023. https://doi.org/10.1182/blood.2022018674
