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巴瑞替尼是一种可逆的选择性酪氨酸蛋白激酶 JAK 家族抑制剂，尤其是对 JAK1 和 JAK2。
细胞因子和 Janus 激酶在幼年特发性关节炎中的作用
对幼年特发性关节炎（JIA）的病因和发病机制仍知之甚少，但 JIA 与类风湿关节炎（RA）中发现的几种免疫学异常有共同之处。1 JIA 的炎性滑膜炎与 RA 中观察到的类似。2-7许多促炎细胞因子，包括白细胞介素 (IL)-2、IL-6、IL-12、干扰素 (IFN)-α、IFN-β 和 IFN-γ，以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)，需要酪氨酸蛋白激酶 Janus 激酶（JAK）家族成员（JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2）在细胞膜上转导信号。8-11一些研究表明，成年 RA 患者的炎性细胞因子（如 IL-1β、IL-6 和肿瘤坏死因子-α）水平升高，在 JIA 患者的滑膜液和血清中也有升高。这些细胞因子还与疾病活动度的标志物相关，例如 C 反应蛋白和红细胞沉降率。2-7
在细胞内，JAK 通过自磷酸化和转磷酸化促进磷酸基团从三磷酸腺苷 (ATP) 转运到信号转导因子和转录活化因子 (STAT)。11这种可逆的磷酸化作用可激活 STAT 且可
抑制一种或多种 JAK 可调节相关的 JAK 依赖性细胞因子活性。9,10
巴瑞替尼的作用机制
巴瑞替尼是一种可逆的选择性酪氨酸蛋白激酶 JAK 家族抑制剂，尤其是对 JAK1 和 JAK2，而对 TYK2 和 JAK3 选择性较低。9,10
巴瑞替尼通过与 JAK 的 ATP 结合位点暂时性结合调节 JAK-STAT 通路，从而调节包括 IL-6、IFN 和 GM-CSF 在内的细胞因子信号转导。这抑制了 JAK 磷酸化和随后的 STAT 磷酸化及活化。11
巴瑞替尼对 Janus 激酶的抑制作用是暂时性和可逆性的。9巴瑞替尼仅在一天中的部分时间抑制 JAK-STAT 信号传导通路。给药之后 1 到 2 小时观察到最大抑制作用， 经过 16 至 24 小时恢复至基线水平。10
在确定抑制 50% 酶活性所需浓度（IC50）的生化测定中，巴瑞替尼表现出
- 可选择性抑制 JAK1（IC50 为 5.9 nM) 和 JAK2（IC50=5.7 nM），
- 对 JAK3 的选择性小 100 倍（IC50 约为 560 nM），
- 对 TYK2 的选择性小 10 倍（IC50 为 53 nM）。9
巴瑞替尼的结构描述
巴瑞替尼
图 1. 巴瑞替尼化学结构式14
上次审阅日期：2022年11月16日
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14. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
