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阿贝西利临床试验中分析的生物标志物包括 mRNA、ctDNA、Ki67 表达、细胞周期基因表达、PIK3CA、ESR1、TP53、EGFR、FGFR、NF1、MYC、CCND1、GATA3、ZNF703、ERBB2、RB1 和 CCNE1 。
MONARCH 3
MONARCH 3 是一项针对 阿贝西利 或安慰剂联用非甾体类芳香酶抑制剂（ NSAI）（阿那曲唑或来曲唑）用于治疗 493 例 HR+、HER2- 晚期或转移性乳腺癌（MBC）且在此情况下事先未接受过系统性治疗的绝经女性的随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究。1
方法
在一项探索性分析中，通过基于 Guardant360 73 基因下一代测序 (NGS) 的检测对 ctDNA 进行了分析，以识别潜在的肿瘤相关（即体细胞）基因组改变，包括
- 点突变（即单核苷酸变异）
- 插入/删除
- 扩增（即拷贝数改变），以及
- 融合。2
基线和治疗结束 (EOT) 时在 ctDNA 中检测到的基因组改变与临床结果相关，包括无进展生存期 (PFS)。2
研究结果
295 名患者的基线 ctDNA 结果可用（阿贝西利组：201 名；安慰剂组：94 名），81% 的患者有 1 个或多个可检测到的基因组改变。2
基线 ctDNA 中检测到的常见改变基因包括
- PIK3CA (37.6%)
- 编码肿瘤蛋白的基因53 (TP53) (25.4%)
- 表皮生长因子受体(EGFR) (11.9%)
- 成纤维细胞生长因子受体1 (FGFR1) (11.5%)
- 神经纤维瘤病1 (NF1) (10.8%)
- GATA结合蛋白3 (GATA3) (9.2%)
- v-myc 禽骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物(MYC) (8.8%), 和
- 细胞周期蛋白D1 (CCND1) (8.5%)。2
无论基线时检测到的基因组改变如何，阿贝西利组患者的中位 PFS 都比安慰剂组患者更长（表 1）。2
表 1. MONARCH 3 基线时有或没有特定基因组改变的患者的 PFS2
N | 事件数 | 中位 PFS, 月 | 事件数 | 中位PFS, 月 | HR | 交互P值 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
阿贝西利+ NSAI | 安慰剂+ NSAI | |||||||||
总体 | ||||||||||
ITT 人群 | 493 | 170 | 28.18 | 123 | 14.76 | 0.52 (0.42-0.66) | - | |||
TR 人群a | 295 | 93 | 38.73 | 71 | 16.54 | 0.45 (0.33-0.61) | ||||
基因组改变 | ||||||||||
检测到 | 240 | 83 | 32.75 | 59 | 15.35 | 0.49 (0.35-0.69) | .152 | |||
未检测到 | 55 | 10 | NA | 12 | 17.46 | 0.25 (0.1-0.58) | ||||
TP53 | ||||||||||
检测到 | 75 | 29 | 26.99 | 19 | 12.82 | 0.52 (0.29-0.92) | .835 | |||
未检测到 | 220 | 64 | 39.91 | 52 | 17.46 | 0.42 (0.29-0.61) | ||||
EGFR | ||||||||||
检测到 | 35 | 9 | 38.73 | 14 | 7.2 | 0.22 (0.09-0.53) | .02 | |||
未检测到 | 260 | 84 | 37.51 | 57 | 19.23 | 0.5 (0.36-0.71) | ||||
FGFR1 | ||||||||||
检测到 | 34 | 15 | 32.75 | 9 | 7.17 | 0.25 (0.1-0.63) | .042 | |||
未检测到 | 261 | 78 | 39.91 | 62 | 19.23 | 0.46 (0.33-0.64) | ||||
NF1 | ||||||||||
检测到 | 32 | 11 | 35.9 | 6 | 14.63 | 0.41 (0.15-1.11) | .614 | |||
未检测到 | 263 | 82 | 38.73 | 65 | 16.93 | 0.45 (0.33-0.63) | ||||
MYC | ||||||||||
检测到 | 26 | 11 | 12.49 | 9 | 6.49 | 0.36 (0.14-0.93) | .261 | |||
未检测到 | 269 | 82 | 38.89 | 62 | 19.23 | 0.45 (0.32-0.63) | ||||
CCND1 | ||||||||||
检测到 | 25 | 8 | 32.75 | 9 | 7.17 | 0.25 (0.08-0.74) | .047 | |||
未检测到 | 270 | 85 | 38.73 | 62 | 19.23 | 0.48 (0.34-0.66) | ||||
PIK3CA | ||||||||||
检测到 | 111 | 42 | 27.48 | 24 | 25.48 | 0.72 (0.43-1.19) | .015 | |||
未检测到 | 184 | 51 | NA | 47 | 14.63 | 0.33 (0.22-0.49) | ||||
ESR1 | ||||||||||
检测到 | 15 | 7 | 27.48 | 5 | 5.69 | 0.05 (0.01-0.46) | .163 | |||
未检测到 | 280 | 86 | 38.89 | 66 | 17.62 | 0.46 (0.33-0.64) | ||||
细胞周期相关基因b | ||||||||||
检测到 | 104 | 37 | 27.65 | 28 | 9.01 | 0.43 (0.26-0.7) | .726 | |||
未检测到 | 191 | 56 | 39.91 | 43 | 19.23 | 0.45 (0.3-0.67) | ||||
MAPK通路基因c | ||||||||||
检测到 | 33 | 11 | 32.75 | 7 | 10.92 | 0.22 (0.08-0.61) | .284 | |||
未检测到 | 262 | 82 | 38.73 | 64 | 17.46 | 0.47 (0.34-0.65) | ||||
缩略词: ARAF = A-Raf 原癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶； BRAF = B-Raf 原癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶； CCND1 = 细胞周期蛋白 D1； CCND2 = 细胞周期蛋白 D2； CCNE1 = 细胞周期蛋白 E1； CDK4 = 细胞周期蛋白依赖性激酶 4； CDK5 = 细胞周期蛋白依赖性激酶 5； CDKN2A = 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A； ctDNA = 循环肿瘤 DNA ； EGFR = 表皮生长因子受体； ESR1=雌激素受体基因； FGFR1 = 成纤维细胞生长因子受体 1； HR = 风险比； HRAS = 哈维大鼠肉瘤病毒癌基因； ITT = 意向治疗； KRAS = Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因； MAPK = 有丝分裂原激活蛋白激酶； MAPK1 = 丝裂原激活蛋白激酶 1； MAP2K1 = 丝裂原激活蛋白激酶激酶 1； MAP2K2 = 丝裂原激活蛋白激酶激酶 2； MAP3K1 = 丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶 1； MYC = v-myc 禽骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物； NA = 未实现； NF1=神经纤维瘤病1； NRAS = 神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒癌基因同源物； NSAI = 非甾体芳香酶抑制剂； PFS = 无进展生存期； PIK3CA = 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶催化亚基 α； RAF1 (CRAF) = Raf-1 原癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶； RB1=视网膜母细胞瘤1； TP53=编码肿瘤蛋白53的基因； TR = 转化研究。
a TR 人群由具有有效基线 ctDNA 样本的患者组成。
b 细胞周期相关基因包括CCND1、CCND2、CDK4、CDK5、CDKN2A、CCNE1、RB1和TP53。
c MAPK 基因包括 ARAF、BRAF、HRAS、KRAS、MAPK1、MAP2K1、MAP2K2、MAP3K1、NRAS 和 RAF1 (CRAF)。
此外，无论基线时检测到的基因组改变如何，与安慰剂组（检测到：47.4%；未检测到：16.7%）相比，阿贝西利组中观察到的 ORR 在数值上更高（检测到：54.3%；未检测到：64.9%）。2
210 名患者获得了治疗结束时的 ctDNA 样本（阿贝西利组：131 名；安慰剂组：79 名）。 阿贝西利臂中 EOT 常见的改变包括
- 雌激素受体基因 (ESR1) (19.8%)
- TP53 (12.2%), 和
- EGFR (7.6%).2
在安慰剂组中，EOT 时常见的改变包括
- ESR1 (31.6%)
- TP53 (10.1%), 和
- BRCA1 (6.3%)。2
与安慰剂组相比，阿贝西利组中更常见的获得性改变包括
- RB1 (5.3% vs 0%; p=.009)
- MYC (4.6% vs 0%; p=.016)
- APC (4% vs 0%; p=.029), and
- 乳腺癌易感基因2 (4% vs 0%; p=.029)。2
在治疗期间发生 ESR1 改变的患者与未发生 ESR1 改变的患者中，阿贝西利组的中位 PFS 相似（20.1 个月与 19.1 个月；HR=1.1；95% CI：0.66-1.84），并且安慰剂组中发生 ESR1 改变的患者与未发生 ESR1 改变的患者相比，中位 PFS 更长ESR1 改变（23.1 个月与 11.1 个月；HR=1.66；95% CI：0.96-2.85）。2
结论
在对既往未接受全身治疗的 HR+/HER2- 晚期或 MBC 患者进行的探索性分析中，无论基线时检测到基因组改变如何，与接受安慰剂和 NSAI 治疗的患者相比，接受阿贝西利和 NSAI 治疗的患者的中位 PFS 更长。可能与阿贝西利耐药性相关的获得性基因组改变包括 MYC 和 RB1。这些发现是假设的生成，值得在稳健的前瞻性研究中进行进一步调查。2
上次审阅日期：2024年4月16日
参考文献
1. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. https://doi.org/10.1200/jco.2017.75.6155
2. Goetz MP, Hamilton EP, Campone M, et al. Landscape of baseline and acquired genomic alterations in circulating tumor DNA with abemaciclib alone or with endocrine therapy in advanced breast cancer. Clin Cancer Res. Published online October 27, 2023. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-3573
