回复：

吸收

ABEMACICLIB吸收缓慢，中位时间 C_max (t_max) 为 8.0 小时。 阿贝西利的绝对生物利用度为 45%（90% 置信区间：40-51%）。在 50-200 mg 的治疗剂量范围内，血浆暴露曲线下面积 (AUC) 和最大浓度 (C_max) 的增加与剂量成正比。在每天两次重复给药后 5 天内达到稳态，基于 C_max 和 AUC，阿贝西利累积的几何平均累积比分别为 3.7（58% 变异系数 [CV]）和 5.8（65% CV）。¹

分布

阿贝西利与人体血浆蛋白高度结合（平均结合率约为 96%-98%），当浓度在 152 ng/mL 到 5066 ng/mL 范围，其结合与浓度从无关。阿贝西利 与人血清白蛋白和 α-1 酸性糖蛋白结合。全身分布的几何平均容积约为 747L (68.6% CV)。¹

在晚期癌症患者中，脑脊液中 阿贝西利 及其活性代谢物 M2 和 M20 的浓度与非结合的血浆浓度相当。¹

代谢

阿贝西利的主要清除途径是通过肝脏代谢。¹

阿贝西利主要通过细胞色素P450（CYP）3A 代谢成几种代谢物。¹

主要的代谢产物是

• N-去乙基阿贝西利 (M2)。¹

其他代谢物包括

• 羟基阿贝西利(M20)
• 羟基-N-去乙基阿贝西利 (M18)，和
• 一种氧化代谢物 (M1)。¹

在这些代谢物中，M2、M18 和 M20 具有与 阿贝西利相似的效力。¹

排泄

阿贝西利 肝脏的几何平均清除率为 22 L/h (40% CV)，患者中阿贝西利 的平均血浆清除半衰期（ t_1/2）为 25 小时 (52% CV)。单次口服 150 mg 放射性标记的 阿贝西利 后，大约 81% 的剂量在粪便中回收，约 3% 在尿液中回收。²粪便中大部分清除药物是代谢物。¹

特殊患者群

年龄、性别和体重

根据一项群体药代动力学 (PopPK) 分析，该分析纳入了 135 名男性和 859 名患有癌症的女性，年龄在 24-91 岁，体重在 36-175 kg 之间，阿贝西利暴露量不受以下影响

• 年龄
• 性别，或
• 体重。^1,3-5

体重变化可能会影响肝脏的代谢和消除。然而，没有发现体重对 阿贝西利暴露量有临床显著影响。^4,5

肝损害

对于患有严重肝功能损害 (Child-Pugh C) 的患者，将阿贝西利 给药频率降至每日一次。轻度或中度肝功能损害患者 (Child-Pugh A or B) 无需调整剂量。^1,6

肾损害

阿贝西利 及其代谢产物不主要经肾清除。¹

在 PopPK 分析中，轻度和中度肾损害对 阿贝西利 的暴露没有影响。¹

PopPK 分析评估了 989 个人，包括¹

• 383 例轻度肾损害患者 (60 mL/min ≤ 肌酐清除率[CrCL] <90 mL/min)，和
• 127 例中度肾损害患者 (30 mL/min ≤ CrCL <60 mL/min)。¹

轻度或中度肾损害患者（CrCL ≥30-89 mL/min，由Cockcroft-Gault [CG]估算）不需要剂量调整。^1,6

没有以下患者的数据

• 严重肾损害 (CrCL <30 mL/min, CG)
• 患有终末期肾脏疾病，或
• 正在透析。^1,6

上次审阅日期：2023年11月6日

参考文献

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. Verzenio [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2021.

3. Tate SC, Sykes AK, Kulanthaivel P, et al. A population pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of abemaciclib in a phase I clinical trial in cancer patients. Clin Pharmacokinet. 2018;57(3):335-344. http://dx.doi.org/10.1007/s40262-017-0559-8

4. Groenland SL, Martínez-Chávez A, van Dongen MGJ, et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors palbociclib, ribociclib, and abemaciclib. Clin Pharmacokinet. 2020;59 (12):1501-1520. https://doi.org/10.1007/s40262-020-00930-x

5. Chigutsa E, Kambhampati SRP, Sykes AK, et al. Development and application of a mechanistic population modeling approach to describe abemaciclib pharmacokinetics. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2020;9(9):523-533. https://doi.org/10.1002/psp4.12544

6. Verzenio [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2023.