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阿贝西利临床试验中分析的生物标志物包括 mRNA、ctDNA、Ki67 表达、细胞周期基因表达、PIK3CA、ESR1、TP53、EGFR、FGFR、NF1、MYC、CCND1、GATA3、ZNF703、ERBB2、RB1 和 CCNE1 。
MONARCH 2
MONARCH 2 (NCT02107703) 是 阿贝西利 或安慰剂联用氟维司群的一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期临床试验，用于 669 例 ET 后疾病进展的 HR+，HER2- 晚期乳腺癌女性。1
方法
使用来自参加 MONARCH 2 的 669 名患者的基线血浆样本 (n=334) 和 FFPE 肿瘤样本 (n=434)，分析了来自 ctDNA 和福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 样本的 PIK3CA 和 ESR1 突变的临床意义。2该分析进一步按 ctDNA 组（P1K3CA 转化研究 (TR) 人群和 ESR1 转化研究 (TR) 人群）进行分层，以评估 PFS 和总生存期 (OS)、化疗时间 (TTC)、无化疗生存期的探索性分析(CFS)，以及至第二次疾病进展的时间 (PFS2)。2 成功分析了 219 名 P1K3CA TR 患者和 248 名 ESR1 TR 患者的基线 ctDNA 结果，以估计中位 OS、TTC、CFS 和 PFS2。2
研究结果
检测到 PIK3CA 突变的比例如下
- 238 份血浆样本中有 96 份 (40.3%)，以及
- 333 份 FFPE 样本中有 133 份 (39.9%)。
H1047R 是最常见的突变，其次为 E545K、E542K 和 H1047L。ctDNA 和 FFPE 样本中 PIK3CA 突变的一致性为 62.8％。2
检测到 ESR1 突变的比例如下
- 295 份血浆样本中有 190 份 (64.4%)，以及
- 344 份 FFPE 样本中有 15 份 (4.4%)。2
最常见的突变是 D538G，其次为 Y537C、Y537N 和 Y537S。ctDNA 和 FFPE 样本中 ESR1 突变的一致性为 37.1％；ctDNA 和 FFPE 样本中 ESR1 突变的这一检出率可以部分通过活检部位（原发性与转移性）进行解释。2
观察到 PIK3CA 和 ESR1 并发突变的比例如下
- 86 (36.1%) 份血浆样本，以及
- 5 (1.5%) 份 FFPE 样本。2
PIK3CA和ESR1 ctDNA突变状态与阿贝西利治疗对PFS和OS的获益的关系见表 1。
在 MONARCH 2 中向氟维司群添加阿贝西利 表明 PFS 有所改善，无论 PIK3CA 或 ESR1 状态如何。 2,3 在 MONARCH 2 中向氟维司群添加阿贝西利证明了 OS 的数值扩展值，无论 PIK3CA 或 ESR1 突变状态如何。2
表 1. MONARCH 2 中的 PIK3CA 和 ESR1 突变状态和获益（PFS、OS）2
| 阿贝西利 +氟维司群 | 安慰剂+ 氟维司群 |
| ||
突变状态（血浆） | n | 中位 PFS，月 (95% CI) | n | 中位 PFS (95% CI) | HR (95%) |
PIK3CA 野生型 | 75 | 16.9 (13.0-42.0) | 48 | 12.3 (7.4-16.8) | 0.51 (0.33-0.78) |
PIK3CA 突变型 | 58 | 17.1 (9.4-27.6) | 38 | 5.7 (3.8-15) | 0.53 (0.33-0.84) |
ESR1 野生型 | 66 | 15.3 (11.1-24.1) | 35 | 11.2 (2.8-11.9) | 0.44 (0.27-0.71) |
ESR1 突变型 | 91 | 20.7 (14.0-31.2) | 56 | 13.1 (0.37-0.79) | 0.54 (5.65--16.93)4 |
突变状态（血浆） | n | 中位 OS, 月 (95% CI) | n | 中位 OS (95% CI) | HR (95%) |
PIK3CA 野生型 | 75 | 55.5 (34.3-NA) | 48 | 39.7 (29.0-49.7) | 0.67 (0.41-1.11) |
PIK3CA 突变型 | 58 | 44.5 (31.0-NA) | 38 | 33.8 (24.2-41.7) | 0.57 (0.34-0.96) |
ESR1 野生型 | 66 | 52.2 (37.4-NA) | 35 | 29.4 (20.0-35.9) | 0.4 (0.23-0.69) |
ESR1 突变型 | 91 | NA (39.0-NA) | 56 | 42.2 (33.8-52.3) | 0.71 (0.45-1.14) |
缩略词: ESR1 = 雌激素受体基因； HR = 风险比； NA = 不适用； PFS = 无进展生存期； OS = 总生存期； PIK3CA = 磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 3-激酶催化亚基 α。
PIK3CA 和 ESR1 突变状态与阿贝西利治疗对 TTC、PFS2 和 CFS 的获益之间的关系进行了检查，如表 2中所示。无论 PIK3CA 或 ESR1 突变状态如何，与安慰剂加氟维司群相比，接受阿贝西利加氟维司群治疗的患者的 TTC、PFS2 和 CFS 更长。 2
表 2. MONARCH 2 中的 PIK3CA 和 ESR1 突变状态和获益（TTC、PFS2 和 CFS）2
| 阿贝西利 + 氟维司群 | 安慰剂 + 氟维司群 |
|
突变状态 | 中位 TTC，月 | 中位TTC | HR (95% CI) |
PIK3CA 野生型 | 未达到 | 18.6 | 0.47 (0.29–0.78) |
PIK3CA 突变型 | 39.2 | 19.2 | 0.64 (0.36-1.15) |
ESR1 野生型 | 50.2 | 12.8 | 0.45 (0.26-0.78) |
ESR1 突变型 | 51.5 | 26.8 | 0.65 (0.41-1.03) |
突变状态 | 中位PFS2, 月 | 中位PFS2 | HR (95%) |
PIK3CA 野生型 | 31.7 | 19.7 | 0.52 (0.34–0.80) |
PIK3CA 突变型 | 23.1 | 17.8 | 0.72 (0.45–1.16) |
ESR1 野生型 | 25.5 | 16.6 | 0.44 (0.27–0.70) |
ESR1 突变型 | 26.6 | 26.5 | 0.66 (0.44–0.97) |
突变状态 | 中位CFS，月 | 中位CFS | HR (95%) |
PIK3CA 野生型 | 35.1 | 18.6 | 0.53 (0.35-0.83) |
PIK3CA 突变型 | 25.8 | 12.8 | 0.63 (0.39-1.02) |
ESR1 野生型 | 27.8 | 12.0 | 0.45 (0.28–0.71) |
ESR1 突变型 | 34.3 | 22.1 | 0.61 (0.40-0.91) |
缩略词: CFS = 无化疗生存期； ESR1 = 雌激素受体基因； HR = 风险比； PFS2 = 第二次疾病进展的时间； TTC = 化疗时间； PIK3CA = 磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 3-激酶催化亚基 α
结论
在 MONARCH 2 的这项探索性分析中，阿贝西利联合氟维司群延长了 HR+、HER2- 晚期乳腺癌 (ABC) 患者的 PFS 和 OS，无论 ctDNA 中的 PIK3CA 或 ESR1 突变状态如何，这些患者在 ET 上取得了进展。探索性分析还表明延长的 TTC、PFS2 和 OS，无论 ctDNA 中的 PIK3CA 或 ESR1 突变状态如何。2
上次审阅日期：2024年4月16日
参考文献
1. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585
2. Tolaney SM, Toi M, Neven P, et al. Clinical significance of PIK3CA and ESR1 mutations in circulating tumor DNA: analysis from the MONARCH 2 study of abemaciclib plus fulvestrant. Clin Cancer Res. 2022;28(8):1500-1506. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-3276
3. Tolaney S, Toi M, Neven P, et al. Clinical significance of PIK3CA and ESR1 mutations in ctDNA and FFPE samples from the MONARCH 2 study of abemaciclib plus fulvestrant. Abstract presented at: 110th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research (AACR); March 29-April 3, 2019; Atlanta, GA. Accessed November 9, 2021. https://www.lillymedical.com/en-us/answers/clinical-significance-of-pik3ca-and-esr1-mutations-in-ctdna-and-ffpe-samples-from-the-monarch-2-study-of-abemaciclib-plus-fulvestrant-94194
4. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
