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目前尚无巴瑞替尼与托法替布的头对头临床研究，包括药代动力学研究。

巴瑞替尼和托法替布药代动力学特征

巴瑞替尼和托法替布速释（IR）、托法替布缓释（XR）的药代动力学（PK）特征概述详见表 1。

吸收

巴瑞替尼和托法替布 XR 均为每日给药一次，托法替布 IR 为每日给药两次。达到稳态浓度（C_ss）的吸收曲线特征如下：

巴瑞替尼为第一次给药后 48 小时内，药物蓄积极少¹
托法替布 IR 为 24 至 48 小时，药物蓄积可忽略²
托法替布 XR 为 48 小时内，药物蓄积可忽略。²

给药

用餐时给药与巴瑞替尼暴露量的临床相关效果无关。³

托法替布 IR 和托法替布 XR 随食物或不随食物服用均可。²

清除半衰期

清除半衰期（T_1/2）

巴瑞替尼在类风湿关节炎（RA）患者中约为 13 小时³
托法替布 IR 约为 3 小时，²
托法替布 XR 约为 6 至 8 小时。²

代谢和排泄

巴瑞替尼

一项临床药理学研究显示，约 75% 的给药剂量在尿液中清除，约 20% 的剂量通过粪便清除。³

对于 RA 的治疗，不建议在估算的 GFR <30 mL/min/1.73m²的患者中使用巴瑞替尼。年龄 65 岁或 75 岁对巴瑞替尼暴露量（C_max 和 AUC）没有影响。³

轻度或中度肝功能损伤患者无需调整剂量。尚未在重度肝功能损伤的患者中研究巴瑞替尼的使用，因此不建议在此类患者中使用。³

托法替布

托法替布的清除机制为约 70% 的母体药物由肝脏代谢，约 30％的母体药物通过肾脏排泄。托法替布的肝脏代谢主要由细胞色素 P450（CYP）3A4 介导，同时 CYP2C19 有少量贡献。²

对于中度至重度肾功能不全的 RA 患者而言，托法替布的推荐剂量为 5 mg 每日一次。²

对于中度肝功能损伤的 RA 患者而言，托法替布的推荐剂量为 5 mg 每日一次。不建议重度肝功能损伤患者使用托法替布。²

药代动力学总结

表 1. 巴瑞替尼和托法替布的药代动力学特征

	巴瑞替尼	托法替布 IR	托法替布 XR
吸收	巴瑞替尼在口服给药之后快速吸收，观察到药物中位 t_max约为 1 小时，绝对生物利用度约为 80%。³ RA 患者中的半衰期为 13 小时。³ 在第一次给药后 48 小时内达到 C_ss ，且药物蓄积极少。¹	托法替布口服给药后，在 0.5-1 小时内达到血药浓度峰值，t_1/2为 ~3 小时，在治疗剂量范围内观察到全身暴露量与剂量成比例增加。BID 给药后，在 24-48 小时内达到 C_ss ，药物蓄积可忽略。²	托法替布口服给药后，4 小时达到血药浓度峰值， t_1/2为 ~6 小时。每日一次给药后，48 小时内达到 C_ss，药物蓄积可忽略。托法替布 XR 11 mg QD 给药后的 AUC 和 C_max 与托法替布 5 mg BID 给药后相同。²
食物影响	用餐时给药与暴露量的临床相关效果无关。³	托法替布与高脂肪饮食合用时，AUC 没有变化，而 C_max 降低了 32%。临床研究中，托法替布给药不受食物影响。²	托法替布 XR 与高脂肪饮食合用时，AUC 没有变化，而 C_max 升高了 27%，T_max 延后约 1 小时。²
分布	IV 给药之后的平均分布容积为 76 L，表明巴瑞替尼分布于组织中。大约 50％的巴瑞替尼会与血浆蛋白结合。³	IV 给药之后的分布容积为 87 L。托法替布的蛋白结合率为 ~40%。托法替布主要与白蛋白结合，似乎不与 α1-酸性糖蛋白结合。托法替布在红细胞和血浆之间均匀分布。²
代谢和清除	巴瑞替尼代谢主要由CYP3A4 介导，约 6％的剂量被确定为经过生物转化。无法定量分析血浆中的代谢产物。临床药理学研究中，巴瑞替尼主要通过尿液（69％）和粪便（15％）以原形药物形式排泄，仅鉴定出 4 种次要氧化代谢产物（ 3 种存在于尿液中，1 种存在于粪便中）。³ 肾脏清除是巴瑞替尼的主要清除机制，其通过肾小球滤过以及 OAT3、Pgp、BCRP 和 MATE2-K的主动分泌清除。临床药理学研究中，约 75% 的给药剂量在尿液中清除，约 20% 的剂量通过粪便清除。³	托法替布的清除机制为约 70% 的母体药物由肝脏代谢，约 30％的母体药物通过肾脏排泄。托法替布的代谢主要由 CYP3A4 介导，同时 CYP2C19 有少量贡献。在人体放射性标记研究中，原型托法替布占总循环放射性的 65% 以上，余下的 35% 归因于 8 个代谢产物，各占不到 8% 的总放射性。托法替布的药理活性是母体分子引起的。²

缩略词：AUC = 曲线下面积; BCRP = 乳腺癌耐药蛋白; BID = 每日两次; C_max = 峰浓度; C_ss = 稳态浓度; CYP = 细胞色素 P450; IR = 速释; IV = 静脉输注; MATE2-K = 多药和毒性外排蛋白 2-K; OAT3 = 有机阴离子转运蛋白 3; Pgp = P-糖蛋白; QD = 每日一次; RA = 类风湿关节炎; t_1/2 = 清除半衰期; T_max = 达峰时间; XR = 缓释。

上次审阅日期：2022年6月15日

参考文献

1. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

2. Xeljanz [package insert]. New York, NY: Pfizer, Inc; 2022.

3. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

艾乐明®（巴瑞替尼片）

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