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概要

• 阿贝西利 是一种 CDK4 和 CDK6 的 ATP 竞争性小分子抑制剂，体外试验中对这两种 CDK 的特异性明显高于其他 CDK，能够诱导富 Rb 细胞的 G1 期停滞。^1-3 
• 体内试验中，阿贝西利能够诱导 HR+ 乳腺癌肿瘤异体移植模型中的肿瘤消退，同时伴有细胞周期抑制分子标记物的相应变化。²
• 高表达水平 ER 蛋白的 ER+/HER2- 和 HER2-扩增的乳腺癌细胞系是对阿贝西利 最为敏感的细胞系之一。⁴

一般 CDK4 和 CDK6 抑制

细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）4 和 CDK6 是细胞增殖的关键调节因子，调节机制如下

• 与 D 型细胞周期蛋白相互作用，从而 使 视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）肿瘤抑制蛋白磷酸化并失活
• 使细胞周期从 G1 至 S 期。^3,5-9 

在多种癌症中 CDK4 和 CDK6 被异常激活，机制有

• 突变
• D 型细胞周期蛋白的过度表达，或
• 抑制蛋白缺失。⁵

过度活跃的 CDK4 和 CDK6 会导致 G1 细胞周期检查点的调节缺失，从而使恶性细胞对正常生长调控的反应减弱。因此，CDK4 和 CDK6 抑制剂导致 G1 期Rb 依赖性细胞严重停滞。^3,5-7,9 

阿贝西利 是 CDK4 和 CDK6 的一种三磷酸腺苷（ATP）竞争性小分子双重抑制剂，其半数最高抑制浓度（IC₅₀） 分别为 2 nM 和 10 nM。^3,6,7,10 

阿贝西利 对 CDK4 和 CDK6 的抑制作用与对乳腺癌的临床前活性

阿贝西利能够抑制 CDK4 和 CDK6 的活性，在体外试验中，其对这两种 CDK 的特异性明显高于对其他 CDK（如 CDK1、CDK2、CDK5 和 CDK7），能够诱导富 Rb 细胞的 G1 停滞。^1,2

在无细胞生化测定中，阿贝西利 能够与细胞周期蛋白 D 家族成员形成复合物，强烈抑制 CDK4 和 CDK6 的激酶活性。其对 CDK4/cyclinD1 (0.6 nmol/L) 的抑制活性比其对 CDK6/cyclinD3 (8.2 nmol/L) 高 14 倍。^1,2用基于体外细胞的测定法进行的进一步分析证实了优先的 CDK4 抑制。^11,12

无细胞生化测定结果表明，CDK9 也可能是 阿贝西利 的另外的潜在靶点，因为其对 CDK9 抑制的 IC₅₀ 约为 57 nmol/L。进一步评估中，即使阿贝西利 浓度高达 20 μM，也未观察到其对 CDK9 的抑制作用，表明阿贝西利对 CDK9 的抑制作用对其细胞活性无影响。^1,2

研究进一步证实 阿贝西利对 CDK4 和 CDK6 的选择性，这些研究表明阿贝西利 对癌细胞生长具有浓度依赖性抑制作用，与 G1 停滞的浓度依赖性诱导 作用和 Rb 磷酸化的浓度依赖性抑制作用具有相关性。此外，阿贝西利浓度高达 20 μM时，未观察到套细胞淋巴瘤（MCL1）的 CDK9 依赖性表达或核糖核酸 (RNA) 聚合酶 II 的磷酸化 C 末端重复结构域 (pCTD) 上丝氨酸 2 的磷酸化发生任何变化，可进一步验证 阿贝西利的生长抑制作用来源于对 CDK4 和 CDK6 的选择性抑制作用，而对于 CDK9 没有抑制作用。²

在 >500 种癌细胞系中研究 阿贝西利 的抗增殖活性。^13-16 对 阿贝西利最敏感的肿瘤具有 D 型细胞周期蛋白基因扩增，包括

• MCL 中的 t (11:14) 易位
• 乳腺癌中的细胞周期蛋白D1（CCND1） 扩增，及
• 其他癌症中的cyclinD1 (CCND2) 或 CCND3 扩增。¹⁴

具有 D 型细胞周期蛋白基因活化的体内肿瘤模型也对 阿贝西利 敏感，因此治疗可使得肿瘤衰退。在细胞培养研究中，在 CCND2 和 CCND3 扩增的细胞系中，敲除同源 D-细胞周期蛋白或用阿贝西利 处理均可观察到细胞衰老和凋亡。¹⁴

通常，Rb1 突变富集的肿瘤细胞对阿贝西利的生长抑制作用耐药性更强。研究也证明，对 阿贝西利获得性耐药的细胞系也需要功能性 Rb。特别地，对 阿贝西利 的获得性耐药伴 Rb 和细胞周期蛋白 E 缺失。^13,14

已证明荷瘤小鼠中，阿贝西利 单药口服给药或与标准细胞毒疗法联合用药时，能够抑制具有不同组织学特性的人肿瘤异体移植模型的肿瘤生长。^{1,2,7,14,16-18}  临床前研究结果也表明，长期或持续给药策略对实现持久细胞周期停滞具有重要作用。¹⁰

在体内研究中，阿贝西利 能够诱导激素受体阳性（HR+）乳腺癌肿瘤异体移植模型的肿瘤消退，同时细胞周期抑制的分子标记物也发生相应改变，包括 Rb 磷酸化和 TopoIIα 表达，表明阿贝西利对 CDK4 和 CDK6 的抑制作用是抑制肿瘤生长和存活的主要机制。²

类似地，对从小鼠肿瘤异体移植模型中分离的肿瘤进行转录谱研究，结果表明由阿贝西利引起的生长抑制作用与对各种基因（其表达依赖于 E2F 家族转录因子）的表达抑制作用也具有相关性。这一点与 CDK4 和 CDK6 的明确作用一致，CDK4 和 CDK6 能够逆转 Rb 介导的、对 E2F 依赖性转录的抑制作用。²

在人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）小鼠异体移植模型中，发现阿贝西利能够使既往对人表皮生长因子受体2（HER2）靶向疗法产生抗性的肿瘤恢复敏感性。¹⁸

乳腺癌

在一组 44 种乳腺癌细胞系（能够代表该疾病已知的组织学亚型）中评估阿贝西利 的抗增殖活性。在广泛浓度范围内，各细胞系对 阿贝西利 具有不同的应答，其 IC₅₀ 在 0.012 μM 至 3.73 μM 之间变化。⁴

对诱导G1 细胞周期停滞后进行的治疗所产生的应答导致 Rb 磷酸化缺失，该现象证实了 阿贝西利的活性机制。在Rb缺乏的 MDA-468 细胞系中未观察到 Rb 缺失或 G1 细胞周期停滞。⁴

高表达水平（>中位数）雌激素受体（ER）蛋白（如 HER2+/ER+）的 ER+/HER2- 和 HER2-扩增的乳腺癌细胞系对 阿贝西利 最为敏感。⁴

尽管 ER 和 HER2 水平较低，三阴乳腺癌细胞系的一个子集也对 阿贝西利 产生响应，其 IC₅₀ 低于 500 nM。⁴

一般而言，对阿贝西利 的敏感性与下列因素有关

• 高 ER 水平
• Rb 野生型状态
• 总体高Rb 和磷酸化蛋白水平
• 缺乏细胞周期蛋白 E 扩增（正常拷贝数）
• 低细胞周期蛋白 E
• p16 缺失，和/或
• 低 p16 蛋白水平。⁴

体外

临床前模型中，与其他 CDK 4/6 抑制剂相比，阿贝西利的其他体外研究显示

• 无论 ER 状态如何，都能有效抑制细胞增殖
• 高效抑制激素依赖性细胞的增殖，无论 HER2 扩增以及 PIK3CA 和 BRCA1/2 基因突变如何
• ER+ 细胞系中的持续靶点抑制和长期作用，以及
• 对中性粒细胞成熟的影响较小。¹¹

持续的阿贝西利治疗导致抑制细胞增殖，并引发衰老和凋亡，强调了有效靶点抑制的重要性。¹¹

上次审阅日期：2022年9月2日

参考文献

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2. Torres-Guzmán R, Calsina B, Hermoso A, et al. Preclinical characterization of abemaciclib in hormone receptor positive breast cancer. Oncotarget. 2017;8(41):69493-69507. https://doi.org/10.18632/oncotarget.17778

3. Patnaik A, Rosen LS, Tolaney SM, et al. Clinical activity of LY2835219, a novel cell cycle inhibitor selective for CDK4 and CDK6, in patients with metastatic breast cancer. Poster presented at: 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research (AACR); April 5-9, 2014; San Diego, CA. Accessed March 22, 2022. http://www.abstractsonline.com/Plan/ViewAbstract.aspx?mID=3404&sKey=eae7ac93-fe0a-452f-a725-84c120b59aaf&cKey=63bf641a-bbc5-41a8-86ca-cd984d9d199a&mKey=6ffe1446-a164-476a-92e7-c26446874d93

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词汇表

AR+ = 雄激素受体阳性

ATP = 三磷酸腺苷

CDK = 周期蛋白依赖性激酶

ER = 雌激素受体

ER+ = 雌激素受体阳性

HER2 = 人类表皮生长因子受体 2

HER2- = 人类表皮生长因子受体 2 阴性

HER2+ = 人类表皮生长因子受体 2 阳性

HR+ = 激素受体阳性

IC₅₀ = 半数最高抑制浓度 

pCTD = 磷酸化的C末端重复结构域

Rb = 视网膜母细胞瘤蛋白质