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描述

适应症

替尔泊肽适用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制： 

在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人 2 型糖尿病患者。¹

分子描述

替尔泊肽是一种具有 C20 脂肪二酸部分的氨基酸序列，能够与白蛋白结合并延长半衰期。替尔泊肽对人类 GIP 和 GLP-1 受体具有高度选择性。替尔泊肽对 GIP 和 GLP-1 受体均具有高亲和力。替尔泊肽对 GIP 受体的活性与天然 GIP 激素相似。与天然 GLP-1 激素相比，替尔泊肽对 GLP-1 受体的活性较低。²

替尔泊肽分子基于 GIP 序列并包含

• 在第 2 位和第 13 位含有 2 个非编码氨基酸（氨基异丁酸，Aib）
• 具有一个 C-末端酰胺，和
• 第 20 位的赖氨酸残基通过 3 个氨基酸接头连接至 1,20-二十烷二酸（图 1）。^2,3

替尔泊肽的分子量为 4813.53Da，分子为C₂₂₅H₃₄₈N₄₈O₆₈。 消除半衰期约为5天，使其可每周给药一次。²

图 1. 替尔泊肽化学结构²

临床前研究

在分离的人胰腺细胞和动物模型的临床前研究中评估了替尔泊肽对 GLP-1 和 GIP 受体的激动作用。^3-5

在分离的人胰岛中，单独的 GLP-1 受体拮抗作用会导致供体之间产生不同的结果，并未显著减少。替尔泊肽刺激的胰岛素分泌。 然而，拮抗 GIP 受体会持续减少所有 8 组人类胰岛的胰岛素分泌。⁴当同时拮抗 GIP 和 GLP-1 受体时，其促胰岛素作用与拮抗 GIP 受体相似（图 2）。⁴

替尔泊肽 在分离的人胰岛中对 GIP 和 GLP-1 受体均表现出活性； 然而，每个供体在每个受体上的相对效应有所不同。⁴

图 2. 在分离的人胰岛中，替尔泊肽在 GLP-1 和 GIP 受体拮抗作用中对胰岛素分泌的影响²

图 2 描述：在分离的人胰岛中，单独的胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 受体拮抗作用会导致供体之间产生不同的结果，并且能显著减少替尔泊肽刺激的胰岛素分泌。 然而，拮抗葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体会持续减少所有 8 组人类胰岛的胰岛素分泌。 当两种受体被拮抗时，促胰岛素作用与GIP 受体拮抗作用相似。

缩略词：Ant = 拮抗剂； AUC = 曲线下面积； GIP = 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽； GIPR = 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体； GLP-1=胰高血糖素样肽-1； GLP-1R = 胰高血糖素样肽-1 受体；Tirzepatide = 替尔泊肽。

在动物研究中，替尔泊肽在没有 GLP-1 受体的情况下降低了高血糖。对缺乏 GLP-1 受体的肥胖胰岛素抵抗小鼠使用替尔泊肽也能改善血糖控制。这表明替尔泊肽通过 GIP 受体发挥作用足以控制血糖。⁵

当在葡萄糖激发试验中，给与缺乏 GLP-1 受体小鼠一种长效、选择性 GIP 受体激动剂足以降低高血糖。⁵ 

如 GIP 受体缺失小鼠所示，替尔泊肽在缺乏 GIP 受体的情况下也可以降低高血糖。³  

综上所述，这些数据支持替尔泊肽在 GLP-1 和 GIP 受体上都具有活性，他们共同有助于改善血糖控制。 鉴于可用的药理学工具，这些临床前观察目前无法在人类身上得到证实。⁵ 

上次审阅日期：2023年10月19日

参考文献

1. 穆峰达^®【替尔泊肽注射液】说明书（ 2024 年 05 月 15 日）。

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018;18:3-14. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2018.09.009

4. El K, Douros JD, Willard FS, et al. The incretin co-agonist tirzepatide requires GIPR for hormone secretion from human islets. Nat Metab. 2023;5(6):945-954. https://doi.org/10.1038/s42255-023-00811-0

5. Samms RJ, Christe ME, Collins KAL, et al. GIPR agonism mediates weight-independent insulin sensitization by tirzepatide in obese mice. J Clin Invest. 2021;131(12):e146353. https://doi.org/10.1172/JCI146353