度拉糖肽和心血管结局

适应症

本品适用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制：

单药治疗：仅靠饮食控制和运动血糖控制不佳的患者。

联合治疗：在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍、或磺脲类药物、或二甲双胍联合磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人 2 型糖尿病患者。

在饮食控制和运动基础上，联合胰岛素治疗，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。¹

REWIND：心血管结局试验

REWIND 研究是一项关于度拉糖肽的事件驱动、 随机、双盲、安慰剂对照研究。²

该研究评估了与安慰剂相比，在 50 岁及以上患有 2 型糖尿病（T2D）和已确定的心血管（CV）疾病和/或风险因素的参与者的标准治疗中的加入每周一次度拉糖肽 1.5 mg 治疗对主要心血管不良事件（因心血管原因或不明原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）（MACE-3）和其他严重结局的影响 。³

关键纳入/排除标准

符合条件的患者有

• 新诊断或确诊的 2 型糖尿病
• 糖化血红蛋白（HbA1c）值为 9.5% 或更低
• 服用稳定剂量的最多 2 种口服降糖药，伴或不伴基础胰岛素
• 体质指数（BMI）≥23 kg/m²，并且
• 血管疾病或基于年龄的 CV 危险因素（表 1）。^2,3 

表 1. REWIND 研究中按特定年龄分类的纳入标准^2,3

缩略词：CV = 心血管；CVD = 心血管疾病；eGFR = 肾小球滤过率 估值；HDL = 高密度脂蛋白；LDL = 低密度脂蛋白；MI = 心肌梗塞；REWIND = 研究每周一次肠促胰岛素用于治疗糖尿病的心血管事件。

^a 先前的心梗；既往缺血性卒中；冠状动脉血运重建 ≥2 年； ≥2 个月前进行颈动脉或外周血运重建；不稳定型心绞痛住院；影像证实的心肌缺血；或经皮冠状动脉介入治疗。

^b 通过负荷试验或影像学记录的心肌缺血；>50% 冠状动脉、颈动脉或下肢动脉狭窄；踝臂指数<0.9；eGFR 持续 <60 mL/min/1.73 m²； 高血压伴左心室肥厚；或持续性蛋白尿。

^c 任何烟草使用；在过去6个月内使用调脂疗法或有记录的未经治疗的 LDL 胆固醇 ≥3.4 mmol/L（130 mg/dL）；在过去6个月内，男性 HDL 胆固醇 <1.0 mmol/L（40 mg/dL），女性 HDL 胆固醇<1.3 mmol/L（50 mg/dL；使用 ≥1 种降压药或未经治疗的收缩压 ≥140 mm Hg 或舒张压 ≥95 mm Hg；或腰臀比 >1.0（男性）和 >0.8（女性）。

患者被排除在外，如果他们有 

• 过去 5 年内患有癌症
• 前一年有严重低血糖
• 不受控制的糖尿病
• 预期寿命 <1 年
• 肝病
• 胰腺炎病史
• 胃旁路术或胃排空异常
• 肾小球滤过率（eGFR）估值小于 15 mL/min/1.73 m² 或正在透析
• 在过去 2 个月内发生过冠状动脉或脑血管事件或计划进行血运重建，或
• 骨髓 C 细胞增生或甲状腺髓样癌病史。^2,3

此外，如果女性患者怀孕或未使用可靠的避孕措施，则被排除在外。²

主要结局指标

主要结局是 MACE-3 复合终点的首次发生，其中包括

• 因 CV 或不明原因死亡
• 非致死性心肌梗塞（MI），或
• 非致命性卒中。^2,3

一个对治疗分配不知情的外部裁决委员会来负责裁决所有死亡和 CV、胰腺和甲状腺事件。^2,3

研究随访一直持续到 1200 起已裁定的主要结局事件得到确认。^2,3

基线特征

共有 24 个国家的 9901 名患者被随机分组（表 2 和 表 3）。³

表 2. REWIND 研究中随机分组患者的基线特征 ³

缩略词：BMI = 体质指数；BP = 血压；CV = 心血管；DM = 糖尿病；eGFR = 肾小球滤过率估值；HbA1c = 糖化血红蛋白；HDL = 高密度脂蛋白；IQR = 四分位间距；LDL = 低密度脂蛋白；REWIND = 研究每周一次肠促胰岛素用于治疗糖尿病的心血管事件；UACR = 尿白蛋白与肌酐比值。

^a UACR ≥3.39 mg/mmol（30 mg/g）。

^b 心肌梗塞、缺血性卒中、伴有心电图改变的不稳定型心绞痛、影像学或负荷试验显示的心肌缺血，或冠状动脉、颈动脉或外周血运重建。

表 3. REWIND 研究中随机化患者的药物使用基线情况³

缩略词：ACE = 血管紧张素转换酶；ARB = 血管紧张素受体阻滞剂；CV = 心血管；DM = 糖尿病；DPP-4 = 二肽基肽酶-4；REWIND = 研究每周一次肠促胰岛素用于治疗糖尿病的心血管事件。 

^a 数据表示为 n（%）。

统计学分析

主要结局通过时间-事件分析进行评估。³

Cox 比例风险回归模型用于估计风险比（HR）并计算 95% CI。 干预效果的统计学显著性基于 Cox 模型的 p 值。 为了对预先指定的中期分析进行调整并保持 0.05 的总体 I 型错误，优效性的最终双侧 p 值为 0.0467。³

关键的次要目标遵循预先指定的图形统计方法进行多重比较，以将总体 I 型错误率的双侧 α 水平控制在 0.05（针对中期分析进行调整）。通过这种方法，根据预先指定的方案将 α 的百分比分配给每个假设，用于确定主要终点和其他关键次要终点的各个组成部分的统计显著性。³

结果

与安慰剂相比，度拉糖肽 1.5 mg 显著降低了 MACE-3（HR = 0.88 [95% CI 0.79, 0.99]；p = 0.026），表明在大多数无确诊 CV 疾病的人群中度拉糖肽降低 CV 事件，并体现了安全性。³

MACE-3 的每个部分见 表 4。³

表 4. 度拉糖肽 1.5 mg 对 MACE-3 主要结局各组成部分的影响³ 

缩略词：CV = 心血管；HR = 风险比；MACE-3 = 主要不良心血管事件（因心血管原因死亡、非致死性心肌梗塞或非致死性卒中）；MI = 心肌梗死。

^a 包括不明原因的死亡。

与接受安慰剂的患者相比，接受度拉糖肽的患者复合微血管结局的发生率较低（HR=0.87 [95% CI, 0.79-0.95]；p=0.002）（表 5）。³

表 5. 度拉糖肽 1.5 mg 对复合微血管结果（眼睛或肾脏结果）和每个成分的影响³

缩略词：eGFR = 肾小球滤过率估值；HR = 风险比。

^a 眼睛或肾脏结局。

^b 光凝术、抗血管内皮生长因子疗法或玻璃体切除术。

^c 新发大量白蛋白尿、eGFR 较基线持续下降 30% 或更多，或进行慢性肾脏替代治疗。

度拉糖肽治疗对全因死亡率、心力衰竭、血运重建、住院、骨折或胆石症的发生率没有显著影响。³

安全性

REWIND 研究的中位随访时间为 5.4 年。度拉糖肽与安慰剂在预先指定的特别关注的不良事件发生率方面没有显着差异，这些不良事件包括首次研究药物停药、严重胃肠道事件、严重低血糖、癌症或胰腺炎（表 6）³

表 6. 预先指定的特别关注的不良事件³

缩略词：CV = 心血管；DC = 停药；GI = 肠胃道；REWIND = 研究每周一次肠促胰岛素用于治疗糖尿病的心血管事件。

^a 数据表示为 n（%）。

^b 基于首次发生急性胰腺炎，根据 3 项诊断标准（症状、胰酶升高或胰腺影像异常）中的至少 2 项进行诊断。

^c 排除非黑色素瘤皮肤癌。

^d 无甲状腺髓样癌病例。

^e 基于对 REWIND 数据库的搜索，查找与急性肾功能衰竭相关的任何已报告不良事件。

上次审阅日期：2022年5月6日

参考文献

1. 度易达^®【度拉糖肽注射液】说明书。2023 年 12 月 06 日。

2. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al; REWIND Trial Investigators. Design and baseline characteristics of participants in the Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes (REWIND) trial on the cardiovascular effects of dulaglutide. Diabetes Obes Metab. 2018;20(1):42-49. https://doi.org/10.1111/dom.13028

3. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al; REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121-130. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3