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阿贝西利与氟维司群联用显示出疗效，阿贝西利组的无进展生存期为 16.9 个月，而安慰剂组为 9.3 个月。

阿贝西利与氟维司群联合使用 

MONARCH 2 是一项评估阿贝西利或安慰剂联合氟维司群治疗经ET治疗后疾病进展的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌（ABC)女性患者的随机、双盲、安慰剂对照 3 期试验。疾病进展包括：

• 在接受新辅助或辅助内分泌治疗（ET）时
• 辅助ET治疗后少于或等于12个月，或
• 在接受ET治疗ABC时。 ¹

主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），主要次要终点包括客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DoR），总生存期（OS），临床获益率（CBR）和安全性。 ¹

患者和方法

患者按 2:1 随机分到阿贝西利联合氟维司群或安慰剂联合氟维司群。

• 阿贝西利按每日口服 150 mg 两次，连续给药。
• 肌肉注射氟维司群 500 mg，给药时间为
  • 第一个周期的第 1 天和第 15 天，以及
  • 后续周期的第 1 天（每 28 天） ¹

研究开始时，阿贝西利组的患者接受 200 mg 每日两次。在审查安全性数据和减量率后，将研究方案修改为针对新患者减少初始剂量到150 mg，且所有接受 200 mg 的患者剂量必须降至 150 mg。 ¹

患者持续治疗直至出现疾病进展、死亡或退出研究。患者按转移灶（内脏、仅骨骼相比于其他部位）和ET耐药性（原发性耐药相比于继发性耐药）进行分层。 ¹

有效性结果

截至 2022 年 3 月 18 日，阿贝西利组中有 11% 的患者仍在接受研究药物治疗，而安慰剂组中这一比例为 2%。在大约 440 个 OS 事件中对 MONARCH 2 意向治疗 (ITT) 人群进行了预先指定的最终 OS 分析。这被认为是事后分析，因为之前在期中分析中达到了统计显著性²在2019 年（HR=0.757；95% CI：0.606-0.945；p=.01）。如图 1所示，中位随访时间为 6.5 年（约 80 个月），在最终分析中观察到持续的 OS 获益。 ³

图 1. MONARCH 2 ITT人群中最终OS³

图 1 说明：在 MONARCH 2 试验的预定最终分析中，中位随访时间为 6.5 年，阿贝西利联合氟维司群组的中位总生存期为 45.8 个月，而安慰剂联合氟维司群组为 37.25 个月，导致风险比为 0.784，95% 置信区间为 0.644 至 0.955，标称 p 值为 0.0157。 阿贝西利组和对照组的估计 5 年总生存率分别为 41.2% 和 29.2%。 
缩略词: HR = 风险比; ITT = 意向治疗; No. = 数字; OS = 总生存率。

如图 2所示，在最终分析中观察到持久的 PFS 获益。³ 既往在 2017 年的最终 PFS 分析中证明了 PFS 的统计学显著获益（HR=0.553；95% CI：0.449-0.681；p<.001）。¹

图 2. MONARCH 2 ITT人群最终PFS³

图 2 说明：在 MONARCH 2 试验的预定最终分析中，中位随访时间为 6.5 年，阿贝西利联合氟维司群组的中位无进展生存期为 16.9 个月，而安慰剂联合氟维司群组为 9.3 个月，结果风险比为 0.539，95% 置信区间为 0.449 至 0.647，标称 p 值 <.000001。在阿贝西利组和对照组中，5 年时保持无进展的患者估计率分别为 21.5% 和 5.0%。 
缩略词: HR = 风险比; ITT = 意向治疗; No. = 数字; PFS = 无进展生存期。

既往分析的其他有效性结果列于表 1

表 1. MONARCH 2中研究者评估的客观缓解 ITT 分析 ¹

缩略词: ITT = 意向治疗。

阿贝西利组中 ITT 人群的疾病控制率（完全反应 + 部分反应 + 疾病稳定）为 83.0%，而安慰剂组为 75.8% (p = .025)。还对肿瘤大小随时间的变化进行了探索性分析。在 12 个治疗周期后，阿贝西利 组肿瘤大小的平均变化为 -62.5%，而安慰剂组为 -32.8%。¹ 阿贝西利的中位 DoR 为 22.8 个月，而安慰剂组为 13.9 个月。⁴

在所有分析的患者亚组中，阿贝西利联合氟维司群均展现出PFS改善，详见 图 3和图 4。^1,5,6

图 3. 各亚组无进展生存 (1 of 2)¹

图 3 说明：在氟维司群中加入阿贝西利改善了所有亚组的无进展生存期。

缩略词：ET = 内分泌治疗； HR = 风险比； PgR = 孕激素受体。

备注：HR 是针对阿贝西利与安慰剂； HR 用菱形表示，与患者亚组大小成正比； HRs 是未分层的，除了整体是按转移部位和 ET 抗性分层的；相互作用 p 值来自具有 arm、子组变量和 arm x 子组相互作用项的模型。

图 4. 各亚组无进展生存 (2 of 2)¹

图 4 说明：在氟维司群中加入阿贝西利改善了所有患者亚组的无进展生存期。

缩略词：ECOG PS = 东部合作肿瘤组体能状态； HR = 风险比。

备注：HR 是针对阿贝西利与安慰剂； HR 用菱形表示，与患者亚组大小成正比； HRs 是未分层的，除了整体是按转移部位和 ET 抗性分层的；相互作用 p 值来自具有 arm、子组变量和 arm x 子组相互作用项的模型。

虽然在 MONARCH 2 和 MONARCH 3 的亚组患者分析中，无论预后如何，所有亚组均从ET联合阿贝西利治疗而获益，但在患肝脏转移、孕激素受体阴性肿瘤以及高级别肿瘤的预后较差亚组中，观察到阿贝西利 具有可观获益（特征为 PFS [风险比 = 0.4-0.5] 和 ORR [>30%] 的大幅提升）。 ⁶

如图 5所示，各亚组的 OS 获益总体上是一致的，在预后较差的患者中观察到的效应量在数值上更大。³

图 5. 关键亚组的总生存期³

图 5 说明：有利于阿贝西利组的总体生存获益在各个亚组中通常是一致的，在预后较差的患者中观察到的效应量在数值上更大。

缩略词：ECOG = 东部肿瘤合作组； HR = 风险比； PS = 性能状态。

安全性

据报道，阿贝西利组 9% 的患者因不良事件而停药，而安慰剂组为 3%。 ⁴在 阿贝西利组中，43% 的患者因任何级别的不良反应而降低剂量。¹

MONARCH2 不良事件见 表 2 。在阿贝西利组和安慰剂组中，分别有22%和11%的患者报告严重不良事件。 ¹

表 2. MONARCH 2在安全人群中的不良事件（阿贝西利+氟维司群，n=441；安慰剂+氟维司群，n=223）^4,7

最终分析（中位随访，约 80 个月）报告的安全性结果与之前的分析一致，并为长期使用阿贝西利的安全性提供了保证。³

腹泻

在阿贝西利组中13%患者发生 3级腹泻，而在安慰剂组 <1% 患者发生。任一组中无4级腹泻发生。 ⁴ 腹泻通常在首个治疗周期（中位发作时间为 6 天）出现，且可通过剂量调整和止泻药物进行有效控制。 ¹

中性粒细胞减少

在阿贝西利 组中27%患者发生 3/4级中性粒细胞减少症，而在安慰剂组 2% 患者发生。阿贝西利组报告6例发热性中性粒细胞减少。在这些患者中，有 1 例患者的不良反应事件编码不正确，1 例患者在化疗后出现发热性嗜中性粒细胞减少症。发热性嗜中性粒细胞减少症与严重感染无关。 ¹

结论

与安慰剂联用氟维司群相比，每日两次 阿贝西利 150 mg 联合氟维司群，连续服用，显著改善了 PFS、OS和 ORR 并且耐受性普遍良好。对于在接受ET治疗期间疾病进展的 HR+、HER2- 晚期乳腺癌患者，阿贝西利联合氟维司群是一种有效的治疗方法。^1-3 

上次审阅日期：2023年3月16日

参考文献

1. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585

2. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptor–positive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy—MONARCH 2: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):116-124. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.4782

3. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. Final overall survival analysis of MONARCH 2: a phase 3 trial of abemaciclib plus fulvestrant in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer. Poster presented at: 45th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 6-10, 2022; San Antonio, TX. Accessed November 22, 2022. https://www.sabcs.org/Portals/SABCS2016/2022%20SABCS/Thursday%20PM.pdf?ver=2022-11-21-163803-940

4. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

5. Grischke EM, Neven P, Lin Y, et al. Abemaciclib with fulvestrant in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer (ABC) that exhibited primary or secondary resistance to prior endocrine therapy (ET). Ann Oncol. 2018;29(suppl 8):viii106. European Society for Medical Oncology abstract 329P. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy272.319

6. Di Leo A, O'Shaughnessy J, Sledge GW Jr, et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018;4(1):41. http://dx.doi.org/10.1038/s41523-018-0094-2

7. Verzenio [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2023.