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阿贝西利与氟维司群联合用药显示出疗效，阿贝西利组的无进展生存期为 16.9 个月，而安慰剂组为 9.3 个月。

介绍

MONARCH 2 是一项评估阿贝西利或安慰剂联合氟维司群治疗经ET治疗后疾病进展的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌（ABC)女性患者的随机、双盲、安慰剂对照 3 期试验。疾病进展包括：

• 在接受新辅助或辅助内分泌治疗（ET）时
• 辅助ET治疗后少于或等于12个月，或
• 在接受ET治疗ABC时。 ¹

主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），主要次要终点包括客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DoR），总生存期（OS），临床获益率（CBR）和安全性。 ¹

MONARCH 2 于 2014 年 8 月至 2015 年 12 月在 19 个国家的 142 个中心招募患者。¹

患者人群

主要纳入标准包括

• HR+，HER2-晚期乳腺癌
• 绝经后或绝经前/围绝经期接受促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂卵巢抑制治疗的患者
• ET耐药
  • 接受新辅助或辅助内分泌治疗期间复发
  • 辅助内分泌治疗后12个月内病情进展，或
  • 接受晚期乳腺癌内分泌治疗期间复发
• 根据 RECIST v1.1 标准可测量疾病或不可测量的仅有骨转移疾病，且
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 为 0/1。¹

主要排除标准包括

• 既往接受过转移性疾病化疗
  • 允许既往接受（新）辅助化疗。
• 转移性疾病接受过不止一次内分泌治疗
• 既往接受过细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 抑制剂、氟维司群或依维莫司治疗
• 存在内脏危象，定义为通过症状和体征、实验室检查以及疾病快速进展评估的严重器官功能障碍，以及
• 中枢神经系统转移的证据或病史。¹

患者和方法

患者按 2:1 的比例随机分配至阿贝西利加氟维司群组或安慰剂加氟维司群组。

• 阿贝西利以150mg的剂量口服，每日两次，持续给药。
• 氟维司群以500mg的剂量肌注给药。
  • 第一个周期的第1天和第15天，以及
  • 后续周期的第1天（每28天一个周期）。¹

研究开始时，阿贝西利组的患者每天两次服用 200 mg。在审查安全性数据和剂量减少率后，方案进行了修订，将新患者的起始剂量减少至 150 mg，所有服用 200 mg的患者均强制减量至 150 mg。¹

患者持续接受治疗直至疾病进展（PD）、死亡或退出研究，并根据转移部位（内脏、仅骨转移与其他转移部位）和内分泌治疗耐药性（原发性耐药与继发性耐药）进行分层。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）、临床缓解获益（CBR）和安全性。¹

采用Kaplan-Meier法分析生存时间变量。采用分层Cox比例风险模型估计治疗效果风险比（HR）。¹

原发性内分泌抵抗定义为

• 在接受辅助内分泌治疗的前两年内复发，或
• 在接受内分泌治疗期间，转移性乳腺癌（MBC）一线内分泌治疗的前 6 个月内出现疾病进展。²

继发性（获得性）内分泌抵抗定义为

• 辅助内分泌治疗期间复发，但超过前 2 年
• 完成辅助内分泌治疗后 12 个月内复发，或 
• 在接受内分泌治疗期间，转移性乳腺癌开始内分泌治疗后 6 个月或更长时间出现疾病进展。²

人群统计数据

共有 669 名患者被随机分组​​，构成意向治疗 (ITT) 人群。¹ 各组患者的基线特征和疾病特征均保持平衡，具体如表 1所示。 

表 1. MONARCH 2 研究中的基线患者和疾病特征^1,3,4

^a 并非所有患者的数据都可用。

^b 约 59.9% 的患者接受了新辅助或辅助化疗。

^c 随机分组时，内脏转移包括肺、肝、胸膜或腹膜转移。

^d 指肿瘤位于乳房、淋巴结、皮肤、软组织或任何其他与内脏或骨转移无关的类别中。

结果

疗效

截至2022年3月18日，阿贝西利组仍有11%的患者接受研究药物治疗，而安慰剂组仅为2%。MONARCH 2 ITT人群的预设最终总生存期（OS）分析在约440例OS事件发生时进行。由于期中分析已达到统计学意义，因此该分析被视为事后分析。⁴ 2019 年（HR=0.757；95% CI：0.606-0.945；p=.01）。如图 1所示，经过 6.5 年（约 80 个月）的中位随访，最终分析显示 OS 获益持续存在。⁵

图 1. MONARCH 2 在 ITT 人群中的最终OS⁵

图片描述: 在 MONARCH 2 试验的预设最终分析中，中位随访时间为 6.5 年，阿贝西利联合氟维司群组的中位总生存期为 45.8 个月，而安慰剂联合氟维司群组为 37.25 个月，风险比为 0.784，95% 置信区间为 0.644 至 0.955，名义 p 值为 0.0157。阿贝西利组和对照组的 5 年总生存率估计分别为 41.2% 和 29.2%。
缩略词: HR = 风险比；ITT = 意向治疗；No. = 数量；OS = 总生存期。

如图 2所示，在最终分析中观察到了持续的 PFS 获益。⁵ 此前在 2017 年的最终 PFS 分析中已证实 PFS 具有统计学意义上的显著获益（HR=0.553；95% CI：0.449-0.681；p<.001）。¹

图 2. MONARCH 2 在ITT人群中的最终PFS⁵

图片描述: 在 MONARCH 2 试验的预设最终分析中，中位随访时间为 6.5 年，阿贝西利联合氟维司群组的中位无进展生存期为 16.9 个月，而安慰剂联合氟维司群组为 9.3 个月，风险比为 0.539，95% 置信区间为 0.449 至 0.647，名义 p 值 <.000001。阿贝西利组和对照组 5 年无进展生存率估计分别为 21.5% 和 5.0%。
缩略词: HR = 风险比；ITT = 意向治疗；No. = 数量；PFS = 无进展生存期。

既往分析的其他疗效结果也列于表 2。

表 2. MONARCH 2 中的其他疗效分析⁶

缩略词: CBR = 完全获益率；CR = 完全缓解；NA = 不适用；ORR = 总体缓解率；PR = 部分缓解；SD = 病情稳定。

^a 使用 RECIST 版本 1.1。

^b 置信区间基于正态近似。

在接受阿贝西利治疗的ITT人群中，疾病控制率（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）为83.0%，而安慰剂组为75.8%（p=0.025）。此外，还对肿瘤大小随时间的变化进行了探索性分析。经过12个疗程的治疗后，阿贝西利组肿瘤大小的平均变化为-62.5%，而安慰剂组为-32.8%。¹ 阿贝西利组的中位缓解持续时间为 22.8 个月，而安慰剂组为 13.9 个月。³

第二次疾病进展时间（PFS2）的分析从随机分组开始，至首次后续停药后治疗或死亡（以较早者为准）结束。阿贝西利治疗组的中位PFS2为23.1个月，而安慰剂组为20.6个月（HR=0.675；95% CI：0.448-0.816；p<.001）。⁴

绝经前/围绝经期女性

绝经前/围绝经期定义为年龄小于60岁，有自然月经出血，且正在接受GnRH激动剂治疗。MONARCH 2安全性研究人群中GnRH激动剂的使用情况见表 3。在114例绝经前/围绝经期女性中，阿贝西利联合氟维司群和促性腺激素释放激素激动剂显著改善了无进展生存期（PFS）（中位PFS未达到，而对照组为10.52个月；HR=0.415；95% CI：0.246-0.698）和客观缓解率（ORR）（可测量病灶患者的ORR为60.8%，而对照组为28.6%）。这些结果与意向治疗（ITT）人群的结果一致。^7,8

表 3. GnRH激动剂在MONARCH 2安全性人群中的应用³

缩略词: GnRH = 促性腺激素释放激素。

符合以下条件的患者可纳入本研究：因手术/自然绝经或使用促性腺激素释放激素激动剂进行卵巢抑制（至少在第一个月经周期第1天前28天开始）而处于绝经后状态。因手术/自然绝经而处于绝经后状态需满足至少一项标准，例如：

• 既往双侧卵巢切除术
• 年龄≥60岁，或
• 年龄<60岁且闭经至少12个月（未接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制治疗），且促卵泡激素和雌二醇水平处于绝经后范围。⁴

按绝经状态分析总生存期（OS）显示，绝经前/围绝经期（HR=0.689；95% CI：0.379-1.252）和绝经后（HR=0.773；95% CI：0.609-0.980）女性的OS结果一致。这些数据表明，HR+、HER2-晚期乳腺癌的绝经前/围绝经期患者也能从阿贝西利联合氟维司群治疗中获得显著的OS改善。⁴

内分泌治疗耐药

ITT人群被分为原发性内分泌治疗抵抗（ETR）和继发性ETR两组。⁴

共有 169 例患者（25.3%）患有原发性 ETR，而共有 489 例患者（73.1%）患有继发性 ETR。⁹ 阿贝西利联合氟维司群治疗原发性和继发性 ETR 患者，均显示出改善的 PFS、OS 和 ORR。^4,9 FS、ORR 和 OS 的总结如表 4所示。

表 4. 原发性和继发性 ETR 人群终点总结^4,9,10

缩略词: ETR = 内分泌治疗耐药性；ORR = 客观缓解率；PFS = 无进展生存期。

阿贝西利联合氟维司群可改善原发性和继发性ETR患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR），且安全性总体良好。尽管原发性ETR患者的预后通常较差，但阿贝西利联合氟维司群的疗效在HR+、HER2-晚期乳腺癌患者中依然存在。^4,9

主要 ETR 和次要 ETR OS 数据以图 3形式呈现。

图 3. 按内分泌治疗耐药性划分的总体生存率^4,10

图片描述: 在对内分泌治疗存在原发性耐药的患者中，阿贝西利组的中位总生存期为 38.7 个月，而安慰剂组为 31.5 个月，风险比为 0.686，95% 置信区间为 0.451 至 1.043。在对内分泌治疗存在继发性耐药的患者中，阿贝西利组的中位总生存期为 48.8 个月，而安慰剂组为 40.7 个月，风险比为 0.787，95% 置信区间为 0.606 至 1.021。
缩略词: OS = 总体生存率。
备注: 交互作用p值 = .558。

后续化疗时间

MONARCH 2 研究中，对患者接受后续化疗的时间进行了探索性分析，分析时间从随机分组到首次停药后化疗开始（对化疗开始前死亡的患者进行删失处理）。该分析显示，阿贝西利组患者的后续化疗时间（中位数为 50.2 个月）显著优于安慰剂组（中位数为 22.1 个月）（HR=0.625；95% CI：0.501-0.779；p<.001），具体结果见图 4。在氟维司群中加入阿贝西利，可以推迟后续化疗的开始时间。^4,11

与 OS 类似，在检查化疗时间时，也观察到阿贝西利联合氟维司群对肿瘤分级高、孕激素受体阴性 (PR-) 肿瘤、基线肝转移和无单纯骨转移的患者有更明显的获益。¹²

图 4. 探索性终点：化疗时间（ITT）⁴

图片描述: 阿贝西利组患者后续化疗的中位时间为 50.2 个月，而安慰剂组患者为 22.1 个月，风险比为 0.625，95% 置信区间为 0.501 至 0.779，p 值 <.001。
缩略词: ITT = 意向治疗；No. = 数量；TTC = 化疗时间。

无化疗生存期

MONARCH 2 研究中，对化疗无进展生存期 (CFS) 进行了探索性分析，分析时间从随机分组至首次停药后化疗开始或死亡。阿贝西利联合氟维司群治疗组的 CFS 较安慰剂组显著改善（25.15 个月 vs. 18.15 个月）（HR=0.674；95% CI：0.562-0.809；p<.0001），具体结果图 5。^4,5

与 OS 类似，在检查死亡 (CFS) 时，也观察到阿贝西利联合氟维司群对肿瘤分级高、PR- 肿瘤、基线肝转移和无单纯骨转移的患者有更明显的获益。⁵

图 5. 探索性终点：ITT人群中的无化疗生存期⁵

图片描述: 阿贝西利组的中位无化疗生存期为 25.15 个月，而安慰剂组为 18.15 个月，风险比为 0.674，95% 置信区间为 0.562 至 0.809，p 值 <.0001。阿贝西利组和安慰剂组 5 年时仍未接受化疗的患者比例分别为 32.4% 和 14.7%。
缩略词: HR = 风险比；ITT = 意向治疗；No. = 数量。

停药后治疗

在治疗停止后的随访期内，阿贝西利组有 306 例（68.6%）患者接受了后续全身治疗，安慰剂组有 182 例（81.6%）患者接受了后续全身治疗。⁵ 停药后治疗总结见图 6。

图 6. MONARCH 2 停药后治疗⁵

图片描述: 在治疗停药后的随访期内，阿贝西利组有 306 例（68.6%）患者接受了后续全身治疗，安慰剂组有 182 例（81.6%）患者接受了后续全身治疗。阿贝西利组患者停药后最常接受的治疗包括紫杉烷类药物（35.0%）、卡培他滨（28.5%）、依西美坦（26.9%）和依维莫司（21.7%）。
缩略词: CDK = 细胞周期蛋白依赖性激酶；ET = 内分泌治疗；NSAI = 非甾体类芳香化酶抑制剂。

亚组分析

阿贝西利联合氟维司群在所有分析的患者亚组中均显示出改善的无进展生存期（PFS），结果见图 7和图 8。^1,9,13

图 7. 按患者亚组划分的无进展生存期（1/2）¹

图片描述: 在氟维司群中加入阿贝西利可改善所有患者亚组的无进展生存期。
缩略词: ET = 内分泌治疗；HR = 风险比；PgR = 孕激素受体。
备注: HR 是阿贝西利与安慰剂的比较；HR 用菱形表示，并与患者亚组大小成正比；HR 未分层，但总体 HR 按转移部位和 ET 耐药性分层；交互作用 p 值来自包含组别、亚组变量和组别 x 亚组交互项的模型。

图 8. 按患者亚组划分的无进展生存期（2/2）¹

图片描述：在所有患者亚组中，阿贝西利联合氟维司群治疗均改善了无进展生存期。

缩写：ECOG PS = 东部肿瘤协作组体能状态评分；HR = 风险比。 注：HR 为阿贝西利组与安慰剂组的比较；HR 以菱形表示，并与患者亚组规模成正比；除总体 HR 按转移部位和内分泌治疗耐药性分层外，其余 HR 均未分层；交互作用 p 值来自包含治疗组、亚组变量以及治疗组与亚组交互项的模型。

尽管所有亚组患者无论预后如何均从 ET 中添加阿贝西利中获益，但在 MONARCH 2 和 MONARCH 3 患者的亚组分析中，观察到 阿贝西利的显著获益（以 PFS [HRs=0.4-0.5] 和 ORR [>30%] 的大幅增加为特征），尤其是在伴有肝转移、PR- 肿瘤和高级别肿瘤的预后不良亚组中。¹³

如图 9所示, OS获益在各亚组中总体一致，预后较差的患者中观察到的效应量在数值上更大。⁵

图 9. 关键亚组的总体生存率⁵

图片描述: 总体而言，阿贝西利组的生存获益在各亚组中基本一致，预后较差的患者观察到的疗效更为显著。
缩略词: ECOG = 东部肿瘤协作组；HR = 风险比；PS = 体能状态。

MONARCH 2 研究中达到完全缓解患者的临床特征

在 MONARCH 2 临床试验中，完全缓解（根据 RECIST 1.1 版）的实现方式为：

• 接受阿贝西利联合氟维司群治疗的 446 名患者中有 14 名出现不良反应，
• 接受安慰剂加氟维司群治疗的 223 名患者中有 1 名出现不良反应。¹⁴

为报告MONARCH 2研究中达到完全缓解（CR）患者的临床特征，我们进行了一项事后探索性分析，重点关注与预后不良相关的参数。在MONARCH 2研究中接受阿贝西利治疗并达到CR的14例患者中，

• 3 例患者基线 ECOG PS 评分为 1 分（11 例患者 ECOG PS 评分为 0 分）
• 2 例患者PR-
• 4 例患者患有高级别肿瘤
• 10 例患者并非仅有骨转移，
• 2 例患者基线时已出现肝转移。¹⁴

此外，14 名患者中有 10 名在治疗开始后不到 3 个月内达到完全缓解，14 名患者中有 7 名的缓解持续时间超过 15 个月。¹⁴

MONARCH 2 研究中患者的预后因素

中性粒细胞与淋巴细胞比值和绝对淋巴细胞计数

中性粒细胞与淋巴细胞比值 (NLR) 和绝对淋巴细胞计数 (ALC) 是全身炎症和免疫反应的指标。两者均被认为是乳腺癌患者治疗反应的潜在预后因素。本研究进行了一项事后分析，旨在探讨基线 NLR 和 ALC 与临床结局（如无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)）之间的关系。根据 NLR 2.5 和 ALC 1.5×10⁹/L 的临界值，将患者分为高淋巴细胞组和低淋巴细胞组。¹⁵

在 MONARCH 2 临床试验中，基线 NLR 和 ALC 数据可用。

• 接受阿贝西利加氟维司群治疗的 446 名患者中有 426 名患者，
• 接受安慰剂加氟维司群治疗的 223 名患者中有 219 名患者。¹⁵

疗效数据见表 5。

表 5. 按治疗方案划分的NLR和ALC类别临床结果¹⁵

缩略词: ALC = 绝对中性粒细胞计数；HR = 风险比；NLR = 中性粒细胞与淋巴细胞比值；OS = 总生存期；PFS = 无进展生存期

^a 采用 Kaplan-Meier 方法估计中位数。

^b 使用以治疗为因素的非分层 COX 模型估计风险比。

对MONARCH 2数据的探索性分析表明，虽然基线NLR和ALC均可预测临床结局，但只有基线NLR是PFS和OS的独立预后因素。基线NLR低与更好的PFS和OS结局相关，但无论基线NLR水平如何，在氟维司群基础上加用阿贝西利的获益均相似。¹⁵

安全性

因不良事件（AE）而停止治疗的患者中，阿贝西利组有9%报告停药，而安慰剂组为3%。因任何级别的不良反应而减少剂量的患者中，阿贝西利组有43%。严重不良事件的发生率，阿贝西利组为22.4%，而安慰剂组为10.8%。¹

对 MONARCH 1、2 和 3 研究中的患者进行探索性时间依赖性协变量分析显示，降低剂量的患者与未降低剂量的患者的 PFS 没有差异。¹⁶

安全信息见表 6。 阿贝西利组有 22% 的患者报告了严重不良事件，安慰剂组有 11% 的患者报告了严重不良事件。¹ 

表 6. 在MONARCH 2研究中，接受阿贝西利联合氟维司群治疗的患者中不良反应发生率≥10%，且比接受安慰剂联合氟维司群治疗的患者不良反应发生率高≥2%。³

^a 包括上呼吸道感染、尿路感染、肺部感染、咽炎、结膜炎、鼻窦炎、阴道感染、败血症。

^b 包括虚弱、疲劳。

实验室异常情况总结见表 7。

表 7. 在MONARCH 2研究中，接受阿贝西利联合氟维司群治疗的患者中实验室异常发生率≥10%，且比接受安慰剂联合氟维司群治疗的患者高≥2%。³

最终分析报告的安全结果（中位随访时间约 80 个月）与之前的分析一致，并提供了长期使用阿贝西利的安全性保证。⁵

血清肌酐

研究表明，阿贝西利可通过抑制肾小管分泌转运蛋白来升高血清肌酐水平，但不会影响肾小球功能。^3,17

腹泻和中性粒细胞减少症

阿贝西利组有13%的患者出现3级腹泻，安慰剂组则不足1%。两组均未出现4级腹泻病例。³ 腹泻通常发生在第一个治疗周期（中位发病时间为 6 天），通过调整剂量和使用止泻药可以有效控制。¹

患者在开始服用阿贝西利 1 年或更长时间后报告的任何级别腹泻不良事件的发生率比腹泻的总体发生率低 3 倍以上。⁴

阿贝西利组 3/4 级中性粒细胞减少症发生率为 27%，而安慰剂组为 2%。阿贝西利组有 6 例患者报告了发热性中性粒细胞减少症。其中 1 例患者的编码有误，另 1 例患者在化疗后出现发热性中性粒细胞减少症。发热性中性粒细胞减少症与严重感染无关。¹

MONARCH 1、2 和 3 中腹泻和中性粒细胞减少症的里程碑式 PFS 分析表明，与安慰剂相比，无论是否观察到早期腹泻（7 天内）或中性粒细胞减少症（56 天内），阿贝西利组的患者均获益。¹⁶

死亡

报告显示，治疗期间或30天随访期间发生死亡病例

• 阿贝西利组有 14 例患者（3%），
• 安慰剂组有 10 例患者（5%）。¹

报告显示，因不良事件导致的死亡病例

• 阿贝西利组有 9 名患者， 
• 安慰剂组有 2 名患者。¹

调查人员认为与阿贝西利治疗相关的死亡病例已报告

• 2 例脓毒症患者未遵循粒细胞集落刺激因子给药和降低剂量的指导原则，
• 1 例病毒性肺炎患者因脊柱狭窄接受类固醇治疗。¹

结论

阿贝西利150 mg每日两次持续给药联合氟维司群，与安慰剂联合氟维司群相比，显著改善了无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR），且总体耐受性良好。对于接受内分泌治疗（ET）期间病情进展的HR+、HER2-晚期乳腺癌患者，阿贝西利联合氟维司群是一种有效的治疗方案。^1,4,5

上次审阅日期：2025年10月31日

参考文献

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