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阿贝西利与 NSAI 联合使用显示出有效性，阿贝西利组的 PFS 为 28.2 个月，而安慰剂组的 PFS 为 14.8 个月。 PFS 的获益持续存在，并且在更长时间的随访中没有观察到新的安全问题。

背景

MONARCH 3 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究，试验对象为 493 名患有激素受体阳性 (HR+)、人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-)的晚期或转移性乳腺癌 (MBC)，且之前未接受全身治疗的绝经后女性，将阿贝西利或安慰剂与非甾体芳香酶抑制剂 (NSAI)（阿那曲唑或来曲唑）结合使用。¹

如果患者从完成内分泌治疗后的无病间期超过12个月，则允许在新辅助或辅助中进行内分泌治疗（ET）。 ¹

将患者按 2:1 随机化到阿贝西利或者安慰剂,并联用 NSAI。

• 150 mg阿贝西利或匹配剂量的安慰剂按每日口服两次，连续给药。
• 每日口服一次阿那曲唑1 mg 或来曲唑 2.5 mg（依医生的选择），连续给药。 ¹

患者按转移灶（内脏、仅骨骼以及其他部位）和先前（新）辅助ET治疗（芳香酶抑制剂[AI]、无 ET 以及其他治疗）分层。主要终点为研究者评估的无进展生存期(PFS)，关键次要终点包括总生存期(OS)、缓解率和安全性。 ¹

有效性结果

根据实体瘤治疗疗效评价标准(RECIST)1.1 版评估无进展生存期。在最终 PFS 分析时，中位随访时间为 26.7 个月，OS 数据不成熟。 ^1,2 阿贝西利组的中位相对剂量强度为 85%，安慰剂组则为 98%。²

有效性分析见表 1。

表 1. MONARCH 3 的主要和所选的次要疗效终点²

缩略词：ITT = 意向治疗；NSAI = 非甾体芳香酶抑制剂。

^a 经研究者评估。

^b 治疗缓解患者群。

^c 客观缓解率=完全缓解+部分缓解。

^d 临床收益率=完全缓解+部分缓解+疾病稳定≥6个月。

^e 明确的客观缓解率 = 55.4%。

^f 明确的客观缓解率 = 40.2%。

进行中心盲法审查，并确认 ITT 人群的 PFS 更长(风险比[HR]= 0.465; 95% CI: 0.339-0.636; p<.000001)。²

在分析的所有亚组中，阿贝西利+ NSAI 展现出一致的 PFS 获益。^1-3

虽然在 MONARCH 2 和 MONARCH 3 的亚组患者分析中，无论预后如何，所有亚组均从向内分泌治疗中加入阿贝西利治疗而获益，但在患肝脏转移、孕激素受体阴形肿瘤以及高级别肿瘤的预后较差亚组中，观察到阿贝西利具有可观获益（特征为 PFS [HR=0.4-0.5] 和 总体缓解率[ORR] [>30%] 的大幅提升）。 ³

一项针对MONARCH 3中接受辅助ET治疗患者的无治疗间期（TFI）亚组疗效模式图分析证实，与TFI较长患者相比，TFI较短患者的预后更差，且从阿贝西利+NASI中获益更多。仅骨病患者或较长TFI患者也能从阿贝西利治疗中获益，但程度相对较少 (HR范围约 0.6-0.8)。 ³

在最终的 MONARCH 3 OS 分析中，经过 8.1 年的中位随访，ITT 人群中发生了 314 例 OS 事件，阿贝西利组中有 23 名患者 (7%) 仍在接受治疗，而安慰剂组中有 5 名患者 (3%) 仍在接受治疗。⁴

尽管未达到统计学显著性，但与单独使用 NSAI 相比，阿贝西利与 NSAI 联合使用可延长 OS。观察到的中位 OS 改善为 13.1 个月。⁴

在 NSAI 中添加阿贝西利可使中位 PFS 延长 14.3 个月。⁴

在 NSAI 中添加阿贝西利推迟了化疗的开始，中位无化疗生存期（定义为开始后续化疗或任何原因死亡的时间，以较早者为准）延长了 16.1 个月。⁴

安全性

MONARCH 3 研究中经常报告的不良反应见表 2。

表 2. MONARCH 3安全人群中的不良事件(阿贝西利+阿那曲唑或来曲唑, n=327;安慰剂+ 阿那曲唑或来曲唑, n = 161) ^5,6

缩略词：ALT=丙氨酸氨基转移酶。

在阿贝西利组, 13%患者因不良反应而永久停药，43%患者因不良反应而减量。 ⁶

阿贝西利组报告有 15 名患者死亡，其中 11 名患者因不良事件 (AE) 所致。包括因 AE 导致的死亡

• 肺部感染 (n=4)
• 栓塞 (n=2)
• 呼吸衰竭 (n=2)
• 脑缺血 (n=1)
• 脑血管意外 (n=1), 以及
• 肺炎(n=1)。⁷

安慰剂组有 3 名患者死亡，其中 2 名患者死于 AE。包括因 AE 导致的死亡

• 一般身体健康状况恶化（n=1），以及
• 猝死（n=1）。⁷

长期使用阿贝西利没有观察到新的安全信号 (表 3)。⁴

表 3. 阿贝西利的长期安全性⁴

缩略词: NSAI = 非甾体芳香酶抑制剂； TEAE = 治疗引起的不良事件。

MONARCH 3 停药后治疗

阿贝西利组和安慰剂组分别有 234 名 (71%) 患者和 142 名 (86%) 患者接受了停药后治疗。在随访期间，许多患者在病情进展后接受了额外的治疗，这可能会影响 OS（表 4)。⁴

表 4. MONARCH 3 停药后治疗⁴

缩略词: CDK = 细胞周期蛋白依赖性激酶； NSAI = 非甾体芳香酶抑制剂。

^a 用于计算百分比的分母对应于意向治疗人群。阿贝西利组中有 284 名患者 (86.6%) 和安慰剂组有 154 名患者 (93.3%) 进入治疗停药后随访。

结论

与单用 NSAI 相比，阿贝西利+NASI初始治疗HR+、HER2- 绝经后晚期乳腺癌患者极大改善了 PFS 和客观缓解率。阿贝西利一般耐受性良好。 ^1,2

中位随访时间为 8.1 年，与单独使用 NSAI 相比，阿贝西利与 NSAI 联合使用可实现更长的 OS；然而，尚未达到统计学显著性。⁴

观察到中位 OS 具有临床意义的改善：ITT 组为 13.1 个月（66.8 个月对 53.7 个月），内脏疾病亚组为 14.9 个月（63.7 个月对 48.8 个月）。⁴

阿贝西利延迟了随后接受化疗（中位改善 16.1 个月）。⁴

长期暴露于阿贝西利没有观察到新的安全问题。⁴

上次审阅日期：2024年8月26日

参考文献

1. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. https://doi.org/10.1200/jco.2017.75.6155

2. Johnston S, Martin M, Di Leo A, et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2019;5:5. https://doi.org/10.1038/s41523-018-0097-z

3. Di Leo A, O'Shaughnessy J, Sledge GW Jr, et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018;4(1):41. http://dx.doi.org/10.1038/s41523-018-0094-2

4. Goetz MP, Toi M, Huober J, et al. Abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as initial therapy for HR+, HER2- advanced breast cancer: final overall survival results of MONARCH 3. Ann Oncol. 2024;35(8):718-727. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.04.013

5. Verzenio [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2023.

6. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

7. Johnston S, Martin M, Di Leo A, et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2019;5:5. http://dx.doi.org/10.1038/s41523-018-0097-z