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多奈单抗尚未与其他针对淀粉样蛋白的疗法在APOE ε4纯合子人群中进行比较。 在 TRAILBLAZER-ALZ 2 中，APOE ε4 纯合子研究受试者的淀粉样蛋白相关性影像异常的发生率较高，但对多奈单抗的疗效无广泛影响。

TRAILBLAZER-ALZ 2 中的亚组分析

大约 70% 的临床试验受试者为 APOE ε4 携带者。¹

按 APOE ε4 携带状态和 APOE ε4 等位基因数来衡量的疗效结果

根据阿尔茨海默病综合评分量表（iADRS；主要终点测量）对 APOE ε4 携带状态和 APOE ε4 等位基因数进行了亚组分析。¹

通过 iADRS 测量显示经 多奈单抗 治疗后，APOE ε4 携带者和非携带者亚组中的以下人群出现临床衰退减缓：

• 整体人群，以及
• 低/中水平 tau 人群。^1,2

在接受 多奈单抗 治疗的 APOE ε4 携带者中，无论是杂合子 (ε2/ε4, ε3/ε4) 、纯合子 (ε4/ε4) 还是非携带者，在临床测量中均观察到临床衰退减缓，但整体人群中的阿尔茨海默病评估量表—认知子量表13 项的纯合子携带者除外（表 1）。^2,3

纯合 APOE ε4 携带者的治疗效果在数值上小于 APOE ε4 杂合子或非携带者，但存在以下情况：

• 样本量最小
• 基线人口统计学有差异
• 出现较多剂量暂停，以及
• 24 周时达到淀粉样蛋白清除阈值的受试者较少。³

表 1. 76 周时基于 APOE ε4 等位基因数的调整均数差值（相比安慰剂）： TRAILBLAZER-ALZ 2^1-3

缩略语： Adj. =调整；ADAS-Cog₁₃ = 阿尔茨海默病评估量表—认知子量表13 项；ADCS-iADL = 阿尔茨海默病合作研究—工具性日常生活能力量表；APOE ε4 = 载脂蛋白E ε4；CDR-SB = 临床痴呆评定量表 - 评分总和；DONA = 多奈单抗；iADRS = 阿尔茨海默病综合评分量表；MMSE = 简易精神状态检查；NS = 不显著；PBO = 安慰剂。

^a 主要终点。

^b 与 PBO 相比 p<0.05。

^c 与 PBO 相比 p<0.01。

^d 与 PBO 相比 p<0.001。

APOE ε4 携带状态导致的淀粉样斑块变化

在通过 florbetapir F 18 PET 测量的脑淀粉样斑块方面，以下人群（无论其 APOE ε4 基因型如何（非携带者、APOE ε4 纯合子和 APOE ε4 杂合子））中接受 多奈单抗 治疗的受试者在 TRAILBLAZER-ALZ 2 所有时间点相比接受安慰剂的受试者均显著减少（p<0.001）：

• 整体人群 (图 1），以及
• 低/中水平 tau 人群 (图 2)。^2,3

图 1. APOE ε4 基因型间脑淀粉样斑块变化（整体人群）： TRAILBLAZER-ALZ 2^2,3

图释： 在通过淀粉样正电子发射断层扫描测量的脑淀粉样斑块方面，相比接受安慰剂的受试者，整体人群中接受 多奈单抗 治疗的受试者（APOE ε4 非携带者、杂合子和纯合子）在 TRAILBLAZER-ALZ 2 所有时间点均较基线显著减少，p<0.001，无论其 APOE ε4 基因型如何。 

缩略语： APOE ε4 = 载脂蛋白E ε4；DONA = 多奈单抗；LSM = 最小二乘均数；PBO = 安慰剂。

在附录中说明了整体人群的情况。

图 2. APOE ε4 基因型间的脑淀粉样斑块变化（低/中水平 Tau 人群）： TRAILBLAZER-ALZ 2^2,3

图释： 在通过淀粉样正电子发射断层扫描测量的脑淀粉样斑块方面，相比接受安慰剂的受试者，低/中水平 tau 人群中接受 多奈单抗 治疗的受试者（APOE ε4 非携带者、杂合子和纯合子）在 TRAILBLAZER-ALZ 2 所有时间点均较基线显著减少，p<0.001，无论其 APOE ε4 基因型如何。 

缩略语： APOE ε4 = 载脂蛋白E ε4；DONA = 多奈单抗；LSM = 最小二乘均数；PBO = 安慰剂。

有关低/中水平 tau 病理人群的说明，请参阅附录。

上次审阅日期： 2024年10月8日

参考文献

1. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al; TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512-527. https://doi.org/10.1001/jama.2023.13239

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Evans CD, Zimmer JA, Wessels AM, et al. Efficacy of donanemab by APOE ε4 carrier status in TRAILBLAZER-ALZ 2, a phase 3 randomized clinical trial in early symptomatic Alzheimer's disease. Presentation at Clinical Trials on Alzheimer's disease (CTAD); Boston, Massachusetts; October 24-27, 2023.

4. Cogswell PM, Andrews TJ, Barakos JA, et al; ASNR Alzheimer’s, ARIA, and Dementia Study Group. Alzheimer's disease anti-amyloid immunotherapies: imaging recommendations and practice considerations for ARIA monitoring. AJNR Am J Neuroradiol. Published online August 23, 2024. https://dx.doi.org/10.3174/ajnr.A8469

5. Klunk WE, Koeppe RA, Price JC, et al. The Centiloid project: standardizing quantitative amyloid plaque estimation by PET. Alzheimers Dement. 2015;11(1):1-15.e1-4. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2014.07.003

6. Navitsky M, Joshi AD, Kennedy I, et al. Standardization of amyloid quantitation with florbetapir standardized uptake value ratios to the Centiloid scale. Alzheimers Dement. 2018;14(12):1565-1571. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.06.1353 

7. Karran E, De Strooper B. The amyloid hypothesis in Alzheimer disease: new insights from new therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(4):306-318. https://doi.org/10.1038/s41573-022-00391-w

8. Amadoru S, Doré V, McLean CA, et al. Comparison of amyloid PET measured in centiloid units with neuropathological findings in Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2020;12(1):22. https://doi.org/10.1186/s13195-020-00587-5

附录

ARIA 严重程度

关于与 多奈单抗 相关的 ARIA 影像学严重程度分类标准，请参阅表 2。

表 2. ARIA MRI 分类标准^2,4

缩略语： ARIA = 淀粉样蛋白相关性影像异常；ARIA-E = 淀粉样蛋白相关性影像异常-水肿，MRI 检查发现血管源性脑水肿或脑沟积液；ARIA-H = 淀粉样蛋白相关性影像异常-含铁血黄素沉积，包括微出血和皮质表面铁沉积；FLAIR = 液体衰减反转恢复序列；MRI = 磁共振成像。

^a MRI 的 T2* 梯度回波序列可见含铁血黄素沉积（微出血和皮质表面铁沉积）。

^b 包括新发和恶化的皮质表面铁沉积。

根据基线 Tau PET 水平对人群进行定义

表 3. 按基线 Flortaucipir F 18 Tau PET 水平划分的人群¹

缩略语： AD = 阿尔茨海默病；PET = 正电子发射断层成像；SUVr = 标准化摄取值比。

Centiloid 定义

淀粉样蛋白 PET 示踪剂之间的差异包括但不限于：

• 特性
• 采集时间
• 分析方法，以及
• 目标区域和参考区域。⁵

示踪剂之间的这些差异导致对正常和异常淀粉样蛋白 PET 结果的定量评估存在差异，并导致难以比较不同研究的数据。^5,6 

CL 量表是一种使不同 ¹⁸F 淀粉样蛋白 PET 示踪剂的淀粉样蛋白定量标准化的方法。^5,6

CL 量表是一个 100 分制（每个单位为 CL）的量表，通过线性缩放将任何淀粉样蛋白 PET 方法的结果数据转化为以下数值的平均值，可以比较不同分析技术和示踪剂之间的结果：

• 在高确定性淀粉样蛋白阴性受试者中为零，并且
• 在典型 AD 患者中为 100。⁵

CL 量表的基准点包括 0 和 100。在量表开发中，0 和 100 的基准点旨在代表

• 明确为淀粉样蛋白斑块阴性的大脑，以及
• 在典型轻度至中度 AD 患者中发现的淀粉样蛋白总沉积量。⁵

由于两者都是平均值，一些淀粉样蛋白阴性扫描结果会出现略微为负的 CL 值。 此外，典型的 AD 数值范围在 100 CL 左右，大约一半的 AD 患者的数值会高于 100 CL，有时甚至会显著高于 100 CL。⁵

Navitsky 等人发现 CL 值为 24.1 相当于神经病理学结果为 florbetapir F 18 PET 扫描的视觉评判为阴性。⁶使用其他淀粉样蛋白 PET 示踪剂的其他研究也有类似发现。^7,8