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在所有接受巴瑞替尼治疗的患者中，数据长达 9.3 年和 14,744 暴露患者年，结核的 EAIR 在每 100 风险患者-年中为 0.1，并且仅在接受巴瑞替尼 4 mg 的患者中报告。

巴瑞替尼与结核相关的安全性特征

巴瑞替尼治疗与感染发生率升高相关，例如上呼吸道感染。在临床上重要的慢性或活动性感染的患者中谨慎使用巴瑞替尼。¹

如果出现感染，

• 应该密切监测患者， 
• 而且如果患者对标准治疗无应答，则应该暂停巴瑞替尼治疗，
• 在感染痊愈前不得重新开始巴瑞替尼治疗。¹

巴瑞替尼不应该用于有活动性结核（TB）的患者。在之前未接受治疗的潜伏 TB 患者中，开始巴瑞替尼治疗之前应考虑进行抗-TB治疗。¹ 

类风湿关节炎临床研究中的结核

使用 All-BARI-RA 数据集进行分析，这个最大的数据集包括来自 9 项随机研究和 1 项长期扩展研究的 3770 名类风湿关节炎 (RA) 患者，他们接受了任一剂量的巴瑞替尼。²

类风湿关节炎临床研究中的结核发生率

暴露调整发生率（EAIR）的计算为每 100 暴露患者年（PYE）时间发生事件的患者数量，在事件发生时暴露未删失。²

潜在结核感染的安全性分析鉴定

基于结核感染高级别术语和检查系统器官分类，使用由申办者定义的监管活动医学词典首选术语列表来识别潜在的 TB 感染病例。¹

All BARI RA 数据集

All BARI RA 分析集包括来自 1 项 1 期、3 项 2 期和 5 项 3 期研究中接受了不同剂量巴瑞替尼治疗的 3770 名 RA 患者。数据包含一项长期扩展研究

• 14,744 PYE 于巴瑞替尼
• 15,114 PY 总体观察（包括巴瑞替尼使用时间和随访时间）
• 中位暴露时间 4.6 年
• 最大暴露时间 9.3 年。² 

在 All BARI RA 数据集中，19 名 (0.5%) 接受巴瑞替尼 4 mg 治疗的患者报告了治疗期间出现的 TB，EAIR 为 0.1。所有 TB 事件在曾经接受 4-mg 组中报告（详见 表 1）。^1,2

表 1. All BARI RA 分析集中巴瑞替尼 2 mg 和巴瑞替尼 4 mg 亚组中的结核 ¹ 

缩略词： BARI = 巴瑞替尼; EAIR = 暴露调整发生率; RA = 类风湿关节炎。

All BARI RA 数据集中 TB 的 IR 并未随着暴露时间的延长而增加。报告的 TB 事件几乎全部发生在结核流行的国家，美国有 1 例报告（详见 表 2）。²

在 19 例 TB 病例中，6 名患者在筛查时 TB 结果为阴性并在进入研究时没有患者接受 TB 治疗。19 例 TB 病例包括

• 8 例 TB 或肺 TB 
• 5 例播散性 TB
• 3 例骨 TB 
• 2 例淋巴结 TB
• 1 例肺外 TB。¹

因 TB 永久停用研究药物的报告在

• 4 名 TB 或肺 TB 患者
• 5 名播散性 TB 患者
• 2 名骨 TB 患者。¹

报告有 1 人死于播散性 TB。有关该患者的更多信息请参阅 表 2。¹

表 2. All BARI RA 分析集中治疗期间出现的结核和发表的一般人群的结核发生率^1,3,4

缩略词： IR = 每 100 患者的发生率；RA = 类风湿关节炎；TB = 结核。

^a 一般人群是指非 RA 患者人群； RA 人群中的 IR 估计比一般人群高 4 至 10 倍。

^b 来源：WHO 2019。数据从 100,000 转换为 100 人/年。

^c 来源：疾病控制中心，中国（台湾）2018（2016 年的估算）。

^d 一名 63 岁女性患者因播散性 TB 死亡。该患者据报告已接种 TB 疫苗，筛查时纯化蛋白衍生物试验呈阴性。

^e 患者是一名 71 岁的女性，发生播散性 TB（粟粒型 TB）的严重不良事件。患者在进入研究前接种了 TB 疫苗，但未接受预防性 TB 治疗。

类风湿关节炎临床研究中与结核相关的排除标准

如有以下证据，患者将被排除在 3 期 RA 研究外：

• 活动性 TB，存在以下记录
  • 皮试或体外免疫试验阳性
  • 既往病史
  • 临床症状，以及
  • 筛查时胸部 X-线检查异常，或
• 潜伏 TB，存在以下记录
  • 皮试或体外免疫试验阳性
  • 无临床症状，以及
  • 筛查时胸部 X-线检查正常。^1,5

如符合以下条件，患者可参与研究：

• 潜伏 TB 患者，在随机分组前完成至少 4 周的相应治疗，并同意在研究期间完成剩余治疗，或
• 有活动性或潜伏 TB 病史的患者，有完成适当治疗的书面证据。⁵

在各项 3 期 RA 研究中，

• 筛查的患者中有 0.6 至 0.9% 因活动性 TB 而被排除在随机分组之外
• 筛查的患者中有 1.1 至 4.5% 因潜伏 TB 而被排除在随机分组之外 
• 随机分组的患者中有 7 至 12% 存在潜伏 TB 的证据 
• 2 至 13% 的患者在入组期间接受异烟肼治疗。^1,5

类风湿关节炎人群中的结核

RA 患者中 TB 的发生率估计比一般人群高 4 至 10 倍。^3,4,6-8

上次审阅日期：2022年6月27日

参考文献

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276

3. Brassard P, Lowe AM, Bernatsky S, et al. Rheumatoid arthritis, its treatments, and the risk of tuberculosis in Quebex, Canada. Arthritis Rheum. 2009;61(3):300-304. https://dx.doi.org/10.1002/art.24476

4. Winthrop KL, Baxter R, Liu L, et al. Mycobacterial diseases and antitumor necrosis factor therapy in USA. Ann Rheum Dis. 2013;72(1):37-42. https://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2011-200690

5. Winthrop KL, Harigai M, Genovese MC, et al. Infections in baricitinib clinical trials for patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2020;79:1290-1297. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-216852

6. Carmona L, Hernandez-Garcia C, Vadillo C, et al. Increased risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2003;30(7):1436-1439. http://www.jrheum.org/content/30/7/1436.long

7. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum. 2005;52(7):1986-1992. https://dx.doi.org/10.1002/art.21137

8. Seong SS, Choi CB, Woo JH, et al. Incidence of tuberculosis in Korean patients with rheumatoid arthritis (RA): effects of RA itself and of tumor necrosis factor blockers. J Rheumatol. 2007;34(4):706-711. http://www.jrheum.org/content/34/4/706.long