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在所有接受巴瑞替尼治疗的患者中（治疗长达 9.3 年和 14,744 暴露患者-年），静脉血栓栓塞的发生率为 0.5 每 100 风险患者-年，并随着时间的推移保持稳定。

巴瑞替尼对于静脉血栓栓塞风险的安全性特征

接受巴瑞替尼的患者中已报告深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）事件。 深静脉血栓形成和 PE 是巴瑞替尼偶见（≥0.1% 且 <1%）的药物不良反应。¹

在一项类风湿关节炎（RA）患者使用巴瑞替尼的回顾性观察研究中，观察到静脉血栓栓塞事件的发生率高于接受肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗的患者。 这些事件中使用了其他 Janus 激酶（JAK）抑制剂。¹ 

存在 DVT/PE 风险因素的患者应慎用巴瑞替尼。 如果出现 DVT/PE 的临床特征，应停止巴瑞替尼治疗，立即对患者进行评估，并给予适当治疗。¹ 

类风湿关节炎临床研发项目中静脉血栓栓塞事件的发生率与风险

巴瑞替尼类风湿关节炎 3 期临床研发项目中深静脉血栓形成和肺栓塞的相关排除标准

3 期研究未明确排除有静脉血栓栓塞 (VTE) 病史的患者。心血管事件相关排除标准排除了以下患者：

• 曾患有或目前患有心血管疾病、呼吸系统疾病或血液系统疾病或者任何其他严重或不稳定的疾病，研究者认为在服用研究产品时可能构成风险或可能干扰数据的解释，
• 在进入研究前 8 周内接受过任何大手术或在研究期间需要接受大手术，研究者在与礼来公司或其指定人员协商后认为会对患者造成不可接受的风险。¹

巴瑞替尼类风湿关节炎 3 期临床研发项目中的深静脉血栓形成和肺栓塞

分析时使用了综合安全数据集，包括

• 7 项安慰剂对照研究数据集，比较了巴瑞替尼 4 mg 或 2 mg 与安慰剂 24 周内的安全性，
• All BARI RA 数据集，最大的数据集包括来自 9 项随机研究和 1 项长期扩展研究中的 3770 名接受任何剂量巴瑞替尼的 RA 患者。^2,3

通过 All BARI RA 数据集的一个数据子集对曾经接受巴瑞替尼 2 mg 或 4 mg 的患者开展了探索性分析。³

有关每个数据集的更多信息详见 表 4。

表 1 显示了以下数据集中 VTE 的治疗期间出现的不良事件（TEAE）与严重不良事件（SAE）的患者人数、发生率（IR）和暴露调整发生率（EAIR）

• 7 项研究数据集，以及
• All BARI RA 数据集。

表 1. 巴瑞替尼类风湿关节炎临床研发项目中静脉血栓栓塞事件的发生率^1-3

缩略词： BARI = 巴瑞替尼；DVT = 深静脉血栓形成；IR = 发生率；PE = 肺栓塞；PYE = 暴露患者年；RA = 类风湿关节炎；SAE = 严重不良事件；TEAE = 治疗期间出现的不良事件；VTE = 静脉血栓栓塞。

注：SAE 为任何符合国际协调会议 (ICH) E2A 严重性标准的事件。

^a DVT 包括膝盖以下的远端事件。

7 项安慰剂对照研究数据集

在第 0 至 24 周期间，巴瑞替尼 4 mg (n=6) 治疗期间出现的 VTE 事件的在数量上与安慰剂 (n=0) 相比不平衡。²

巴瑞替尼 4-mg 治疗组中的 3 例事件（即 1 例 DVT 和 2 例 PE）被认为是由住院治疗引起的 SAE。 另外 3 例事件（即 2 例 DVT 和 1 例 PE）未需要住院治疗。^1,4

All BARI RA 数据集

在 All BARI RA 数据集中，73 名接受巴瑞替尼治疗的患者报告了 VTE 事件，IR 为 0.5 每 100 风险患者-年。³

VTE 的发生率在长达 9.3 年的暴露期间保持稳定，详见 图 1 。³

图 1. All BARI RA 数据集的静脉血栓栓塞发生率随时间的变化情况³

图示说明：在 All BARI RA 数据集中，静脉血栓栓塞的发生率在 9.3 年内保持稳定。

缩略词： BARI = 巴瑞替尼；CI = 置信区间；IR = 发生率；n/N = 发生事件的患者数/患者总数；PYR = 风险患者-年；RA = 类风湿关节炎；VTE = 静脉血栓栓塞。

注： 最终分析中总 PYE = 14,744，中位暴露时间为 4.6 年，最大暴露时间为 9.3 年

在 All BARI RA 数据集中，

• 52 名 DVT 患者（IR=0.4），
• 39 名 PE 患者（IR=0.3）。³

共有 14 名患者同时患有 DVT 和 PE。10 名患者出现了复发性 VTE，均是在停止预防治疗性抗凝治疗后出现。¹

有 4 名患者因 PE 死亡。 研究者报告称没有一例死亡与巴瑞替尼有关。¹

不同巴瑞替尼剂量的静脉血栓栓塞发生率

All BARI RA 数据集中，巴瑞替尼 2 mg 和巴瑞替尼 4 mg 子集按照每 100 PYE 的 EAIR 计算的 VTE 详见 表 2。

All BARI RA 数据集中，巴瑞替尼 2 mg 和巴瑞替尼 4 mg 亚组患者的 VTE 每 100 PYE 的 EAIR 相似，详见 表 2。³

表 2. All BARI RA 分析集巴瑞替尼 2 mg 和巴瑞替尼 4 mg 子集中静脉血栓栓塞的暴露调整发生率³

缩略词：BARI = 巴瑞替尼；DVT = 深静脉血栓形成；EAIR = 暴露调整发生率；IR = 发生率；PE = 肺栓塞；PYE = 暴露患者-年；RA = 类风湿关节炎；VTE = 静脉血栓栓塞。

静脉血栓栓塞风险因素

在 ALL BARI RA 数据集中对可能与 VTE 事件相关的风险因素进行了评估，比较了发生事件与未发生事件患者的风险以及这些患者的特点，详见 表 3。^1,4

在 ALL BARI RA 数据集分析中与 VTE 风险增加相关的因素包括

• 年龄 ≥50 岁
• 体重指数 ≥30
• 有以下病史
  • VTE
  • 恶性肿瘤
  • 慢性心力衰竭，或
  • 呼吸衰竭
• 估算的肾小球滤过率 <60 mL/min/1.73m²，以及
• 严重行动障碍。^1,4

在大多数报告有 VTE 的患者中，同时存在引发 VTE 的多种风险因素。^1,4

这些包含在普通人群 VTE 报告的常规风险因素之中。⁵

基线血小板计数或治疗前几周的血小板计数变化、或至最大血小板计数变化都与 VTE 的发生无关。¹

在 8/73 (11%) 名发生 VTE 的患者和 163/3697 (4.4%) 名未发生 VTE 的患者中观察到治疗期间出现的血小板增多症（定义为 ≥6000 亿细胞/L）。 由于只在少数 VTE 病例中存在血小板增多症，因此巴瑞替尼在这种关联中的作用尚不清楚。¹

表 3. All BARI RA 分析集（总 PYE = 14,774 PYE；最大暴露时间 = 9.3 年）中有和无静脉血栓栓塞患者的潜在风险因素¹ 

缩略词：BARI = 巴瑞替尼；BMI = 体重指数；CFB = 相对于基线的变化；CHF = 充血性心脏衰竭；COX-2 = 环氧酶-2；eGFR = 估算的肾小球滤过率；EQ-5D = 欧洲生活质量-5 维-5 级量表；MTX = 甲氨蝶呤；N = 分析人群中的患者数量；n = 在特定分类的患者数量；PYR = 风险患者-年；RA = 类风湿关节炎；TE = 治疗期间出现的；VTE = 静脉血栓栓塞事件。

凝血因子异常

在 All BARI RA 数据集（总计 10,127 PYE，最大暴露时间长达 6.9 年）中报告 VTE 的 49/3770 名患者中，

• 1 名患者被发现有第五凝血因子莱顿突变（Factor V Leiden mutation）
• 1 名患者抗磷脂抗体阳性，以及
• 1 名患者已知有狼疮抗凝物。¹

这名有狼疮抗凝物的患者在发生 DVT 事件时，为了准备心导管插入术已停止服用华法林。¹

凝血因子的实验室监测

没有专门针对巴瑞替尼治疗的凝血参数实验室监测要求。¹

在巴瑞替尼 3 期临床研究中，未进行常规凝血参数评估。¹

巴瑞替尼类风湿关节炎综合安全性分析数据集

表 4. 类风湿关节炎临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集^1-3,6

缩略词： BARI = 巴瑞替尼；DMARD = 改善病情抗风湿药；MTX = 甲氨蝶呤；PY = 患者年；PYE = 暴露患者年；RA = 类风湿关节炎。

^a 肾功能不全的患者如果被随机分配至 BARI 4-mg 组中，则接受 2-mg 剂量治疗，但仍在 BARI 4-mg 组中进行分析。

上次审阅日期：2024年7月29日

参考文献

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):e347-e357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

3. Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276

4. Taylor PC, Weinblatt ME, Burmester GR, et al. Cardiovascular safety during treatment with baricitinib in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2019;71(7):1042-1055. https://dx.doi.org/10.1002/art.40841

5. Wakabayashi H, Hasegawa M, Niimi R, Sudo A. Clinical analysis of preoperative deep vein thrombosis risk factors in patients undergoing total hip arthroplasty. Thromb Res. 2015;136(5):855-858. http://doi.org/10.1016/j.thromres.2015.06.021

6. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):642-643. European League Against Rheumatism abstract FRI0123. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1