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巴瑞替尼对于恶性肿瘤风险的安全性特征
在接受巴瑞替尼治疗的患者中观察到淋巴瘤和其他恶性肿瘤。一项在大于等于 50 岁的类风湿关节炎（RA）患者中开展的使用另一种 Janus 激酶抑制剂（托法替布）的大型随机活性对照研究中，与接受肿瘤坏死因子抑制剂的患者相比，观察到更高的恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌 [NMSC]）发生率。1,2
在开始或继续使用巴瑞替尼治疗之前应考虑个体患者的获益与风险。1
巴瑞替尼的遗传毒性和致癌性
巴瑞替尼在以下方面无遗传毒性
转基因小鼠 6 个月、大鼠 2 年致癌性试验中，均未见巴瑞替尼相关的肿瘤变化。1,3
类风湿关节炎患者的癌症风险
有证据表明，慢性炎症可能会增加癌症的风险。类风湿关节炎是慢性炎症的一种来源，可能会增加癌症的风险。4-6
几项研究表明 RA 会增加某些恶性肿瘤的风险，包括
恶性肿瘤的发生率还取决于人口的年龄，特别是在 40 至 75 岁的年龄范围内，年龄每增加十年恶性肿瘤发生率（IR）大约翻一番。几乎都在 40-75 岁年龄段的 RA 患者人群中，年龄分布的微小差异可导致恶性肿瘤发生率的显著差异。1,9
类风湿关节炎临床研究中的恶性肿瘤
根据标准惯例，恶性肿瘤的报告分为 NMSC 和不包括 NMSC 的恶性肿瘤的子类别，每个子类别都有自己的一组来自标准监管活动医学词典（MedDRA）分析查询（SMQ）20000194 的首选术语。1
使用综合安全性数据集进行分析，包括
- 7 项安慰剂对照研究数据集，比较巴瑞替尼 4 mg 或 2 mg 与安慰剂在 24 周内的安全性，
- 4 项研究扩展数据集，比较巴瑞替尼 4 mg 与 2 mg（包括长期扩展数据 ）的安全性，
- All BARI RA 数据集，最大的数据集包括来自 9 项随机研究和 1 项长期扩展研究的 3770 名接受任何剂量巴瑞替尼的 RA 患者。10,11
还对来自 All BARI RA 数据集的数据子集中曾接受过巴瑞替尼 2 mg 或 4 mg 的患者进行了探索性分析。11
每个数据集的更多详细信息详见 表 1。
数据在
- 7 项安慰剂对照研究数据集在补救时被删失
- 4 项研究扩展数据集为
- 在补救或剂量调整（接受治疗分析）时删失，
- 未在补救或剂量调整时删失，以解释大多数癌症的长潜伏期（随机分析），
- All BARI RA 数据集未对补救或剂量调整进行删失。10,11
类风湿关节炎临床研究中的淋巴瘤
7 项安慰剂对照研究数据集
在 RA 临床项目的随机对照期间，没有报告接受巴瑞替尼治疗的患者发生淋巴瘤病例 。10
All-BARI-RA 数据集
在 All BARI RA 数据集中，淋巴瘤每 100 PYR 的 IR 为 0.06。11
共有 9 名患者报告了淋巴瘤，包括
在淋巴瘤患者中，
- 平均年龄为 60.6 岁
- 平均发病时间为 2 年
- 所有患者均接受巴瑞替尼 4 mg
- 除 1 名患者外，所有患者均接受过甲氨蝶呤（MTX）治疗
- 1 名患者在接受巴瑞替尼治疗前开始接受他克莫司并持续到事件发生
- 另 1 名患者在事件发生前一年接受了柳氮磺胺吡啶。1
所有病例都没有确定与巴瑞替尼的关系，因为涉及到年龄增长、自身免疫性疾病，特别是使用 MTX 或他克莫司。 9 例病例中有 4 例来自日本。1
没有因任何类型的淋巴瘤而死亡。1
按巴瑞替尼剂量划分的淋巴瘤
对于曾经接受 BARI-4-mg 组的患者，淋巴瘤每 100 PYE 的 EAIR 为 0.08。曾经接受 BARI-2-mg 组中没有淋巴瘤患者。1
综合安全性数据集描述
表 1. 类风湿关节炎临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集1,10-12
分析集 | 描述a |
7 项安慰剂对照研究数据集 | BARI 4 mg 与安慰剂比较 包括来自 3 项 2 期和 4 项 3 期研究的 RA 患者，他们被随机分配到
安慰剂组患者可能一直在接受
评估时间段包括
BARI 2 mg 分析集 BARI 2 mg 数据来自 4 项研究，其中 BARI 2 mg（N = 479，[暴露 24 周： PYE = 185.8，中位暴露时间 = 168 天，最大暴露时间 = 197 天]）和 BARI 4 mg 都均为随机分配。 |
4 项研究扩展数据集 | BARI 4 mg 与 BARI 2 mg 的比较，包括扩展期评估 包括来自 2 项 2 期和 2 项 3 期研究的 RA 患者以及 3 期扩展研究中这些患者的进一步暴露，这些患者被随机分配至
除另作说明外，评估时间段包括随机分组直至最后一次可用观察结果，包含截至 2019 年 9 月 01 日的扩展数据。 |
All BARI RA 数据集 | 无组间对比 包括来自 1 项 1b 期、3 项 2 期、5 项 3 期研究和 1 项 3 期扩展研究的 RA 患者 (N=3770，PYE=14,744 PY 暴露于 BARI 和 15,114 PY 总体观察（包括 BARI 使用时间和随访时间），中位暴露 =4.6 年, 最大暴露 =9.3 年)，他们接受了不同剂量的 BARI 治疗，包括
在研究期间，患者必须已接受了至少 1 个剂量的 BARI，且可能接受了不同的剂量。 除另作说明外，评估时间段为所有暴露时间点，包括研究药物补救治疗或改变后。 |
缩略词：BARI = 巴瑞替尼; DMARD = 改善病情抗风湿药; MTX = 甲氨蝶呤; PYE = 暴露患者年; RA = 类风湿关节炎。
a 肾功能不全的患者如果被随机分配至 BARI 4-mg 组中，则接受 2-mg 剂量治疗，但仍在 BARI 4-mg 组中进行分析。
上次审阅日期：2024年8月13日
参考文献
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