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巴瑞替尼片斑秃临床研究期间是否报告了恶性肿瘤？

本文旨在提供关于巴瑞替尼片斑秃临床研究期间恶性肿瘤的相关信息，仅供医疗卫生专业人士参考。

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斑秃临床研究中，1303 名接受巴瑞替尼治疗的患者（中位时间为 2.3 年，最长至 4 年）中报告了 7 例恶性肿瘤和 3 例非黑色素瘤皮肤癌。

巴瑞替尼对于恶性肿瘤风险的安全性特征

在接受巴瑞替尼治疗的患者中观察到淋巴瘤和其他恶性肿瘤。一项在大于等于 50 岁的类风湿关节炎患者中开展的使用另一种 Janus 激酶（JAK）抑制剂（托法替布）的大型随机活性对照研究中，与接受肿瘤坏死因子抑制剂的患者相比，观察到更高的恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌 [NMSC]）发生率。^1,²

在开始或继续使用巴瑞替尼治疗之前应考虑个体患者的获益与风险。¹

巴瑞替尼斑秃临床研究中的恶性肿瘤发生率

巴瑞替尼斑秃（AA）临床研究项目包括

BRAVE-AA1，一项适应性 2/3 期研究（NCT03570749）
BRAVE-AA2，一项 3 期研究（NCT03899259）。^3-5

BRAVE-AA 研究中的恶性肿瘤发生率在 3 个综合安全性数据集中有报告，包括

36 周安慰剂对照 BARI AA 数据集，患者从随机分组至第 36 周暴露于安慰剂、巴瑞替尼 2 mg 和巴瑞替尼 4 mg
扩展 BARI AA 数据集，患者从随机分组至剂量或治疗调整或至数据截止日期暴露于巴瑞替尼 2 mg 或 4 mg
All-BARI-AA 数据集，所有患者在研究期间的任何时间均暴露于任一剂量的巴瑞替尼。⁶

安全性数据汇总了来自 BRAVE-AA1 研究 2 期和 3 期队列（数据截止日期 2023 年 5 月 22 日）和 BRAVE-AA2 研究（数据截止日期 2023 年 5 月 8 日）的数据。¹

有关每个数据集中患者暴露和删失规则的更多详细信息详见表 3。

根据标准惯例，恶性肿瘤报告分为不包括 NMSC 的恶性肿瘤和 NMSC 子类别，每个子类别均包含一组标准监管活动医学词典分析查询的首选术语。¹

3 个综合安全性数据集中不包括 NMSC 的恶性肿瘤和 NMSC 的发生率详见表 1，类型和病例详细信息详见表 2。

表 1. 36 周安慰剂对照阶段、扩展阶段和All BARI 综合数据集中恶性肿瘤的发生率 ^1,⁷

事件	36 周安慰剂对照 BARI AA n (%) [IR]			扩展 BARI AA n (%) [IR]		All BARI AA n (%) [IR]
事件	安慰剂 (n=371)	BARI 2 mg (n=365)	BARI 4 mg (n=540)	BARI 2 mg (n=383)	BARI 4 mg (n=565)	所有剂量 (N=1303)
不包括 NMSC 的恶性肿瘤	1 (0.3) [0.4]	0	1 (0.2) [0.3]	0	3 (0.5) [0.3]	7 (0.5) [0.2]
NMSC	0	0	0	1 (0.3) [0.2]	0	3 (0.2) [0.1]

缩略语：AA = 斑秃；BARI = 巴瑞替尼；IR = 发生率；NMSC = 非黑素瘤皮肤癌。

数据截止日期：BRAVE-AA1 研究为 2023 年 5 月 22 日，BRAVE-AA2 研究为 2023 年 5 月 8 日。

表 2. 斑秃临床研究中恶性肿瘤的详细信息¹

事件	事件发生时的年龄（岁）	性别	种族	治疗	治疗时间	相关病史
不包括 NMSC 的恶性肿瘤^a
B 细胞淋巴瘤	41	男性	白人/非西班牙裔或拉丁裔	巴瑞替尼 4 mg	4 个月	当前的酒精和烟草使用者
乳腺癌	56	女性	多种族/非西班牙裔或拉丁裔	巴瑞替尼 4 mg	10 个月	卵巢囊肿和子宫切除术病史；前烟草使用者和当前酒精使用者
乳腺癌	65	女性	白人/非西班牙裔或拉丁裔	安慰剂至巴瑞替尼 2 mg	巴瑞替尼使用 25 个月	肥胖 (基线 BMI 31.9 kg/m²)
慢性淋巴细胞白血病	57	男性	白人/非西班牙裔或拉丁裔	安慰剂至巴瑞替尼 2 mg	巴瑞替尼使用 18 个月	无相关病史
子宫内膜癌 1 期	70	女性	白人/非西班牙裔或拉丁裔	巴瑞替尼 2 mg 至巴瑞替尼 4 mg	巴瑞替尼 4 mg 使用 15 个月	无
原位恶性黑色素瘤	60	女性	白人/非西班牙裔或拉丁裔	安慰剂至巴瑞替尼 2 mg	巴瑞替尼使用 16 个月	黑色素瘤家族史，晒伤史
恶性黑色素瘤	62	女性	白人/非西班牙裔或拉丁裔	巴瑞替尼 4 mg	27 个月	白种人，既往存在 AD
前列腺癌	58	男性	白人/非西班牙裔或拉丁裔	安慰剂	6 个月	无
NMSC^b
基底细胞癌	42	女性	白人/非西班牙裔或拉丁裔	巴瑞替尼 2 mg^c	14 个月^c	既往存在 AD
基底细胞癌	70	女性	白人/非西班牙裔或拉丁裔	巴瑞替尼 2 mg^d	34 个月^d	既往基底细胞癌^e，终生暴露在阳光下
鳞状细胞癌	68	女性	白人/非西班牙裔或拉丁裔	巴瑞替尼 2 mg	16 个月	AD 病史

缩略词：AD = 特应性皮炎；BMI = 体质指数；NMSC = 非黑色素瘤皮肤癌。

数据截止日期：BRAVE-AA1 研究为 2023 年 5 月 22 日，BRAVE-AA2 研究为 2023 年 5 月 8 日。

^a诊断后，所有患者均停止使用研究药物并停止研究。

^b所有患者均通过手术成功治疗，未对研究药物采取任何行动。

^c患者最初被随机分配到巴瑞替尼 2 mg 组，然后在随机分配的撤药子研究中接受安慰剂治疗 2 个月，然后从第 421 天开始重新接受巴瑞替尼 2 mg 治疗。事件发生在第 481 天。

^d患者在前 356 天接受巴瑞替尼 2 mg 治疗，然后在随机分配的撤药子研究中换用安慰剂 112 天，然后在第 477 天换回巴瑞替尼 2 mg。事件发生在第 1135 天。

^e既往基底细胞癌发生在研究第 410 天，而患者在撤药子研究中接受安慰剂治疗。

根据研究方案，除成功治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌外，所有恶性肿瘤患者均已从临床研究中退出。⁶

3 名 NMSC 患者均成功治疗，他们继续使用巴瑞替尼且未中断治疗。¹

与恶性肿瘤相关的其他信息

与恶性肿瘤相关的斑秃临床研究标准

若患者存在以下情况，则将其排除在 BRAVE-AA1 和 BRAVE-AA2 研究之外

淋巴增生性疾病病史
提示可能的淋巴增生性疾病（包括淋巴结病或脾肿大）的体征或症状
活动性原发性或复发性恶性肿瘤，或
具有临床意义的恶性肿瘤缓解 <5 年。³

若患者存在以下情况，则允许其参加 BRAVE-AA1 和 BRAVE-AA2 研究

已成功治疗且 ≥3 年无复发或无转移性疾病的宫颈原位癌，或
已成功治疗且 ≥3 年无复发的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。³

如果在临床研究期间出现治疗期间出现的恶性肿瘤，则患者应停用研究药物。但是，成功治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌患者可以继续使用研究药物。¹

巴瑞替尼的遗传毒性和致癌性

巴瑞替尼在以下方面无遗传毒性

细菌致突变性试验（Ames 试验）
人外周血淋巴细胞染色体畸变试验
大鼠骨髓微核试验。^1,⁸

转基因小鼠 6 个月、大鼠 2 年致癌性试验中，均未见巴瑞替尼相关的肿瘤变化。^1,⁸

斑秃患者的恶性肿瘤风险

AA 与癌症之间的关系尚未得到广泛研究，并且似乎因恶性肿瘤的类型而有所不同。

已发表的文献报道，AA 与甲状腺癌风险增加相关。^9-12

相反地，AA 与其他恶性肿瘤之间的相关性极小，甚至负相关。^9-14

综合安全性数据集描述

表 3. 斑秃临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集^1,⁶

分析集	描述
36 周安慰剂对照 BARI AA	评估 BARI 4 mg、BARI 2 mg 和安慰剂。包括来自 2/3 期 BRAVE-AA1 研究和 3 期 BRAVE-AA2 研究的患者，他们被随机分配接受 BARI 4 mg (n=540, PYE=363.4) BARI 2 mg (n=365, PYE=240.6)，或安慰剂 (n=371, PYE=243.2)。评估时间段包括从随机分组至第 36 周。
扩展 BARI AA	评估 BARI 4 mg 和 BARI 2 mg，包括扩展期评估。包括来自 2/3 期 BRAVE-AA1 研究和 3 期 BRAVE-AA2 研究的患者，他们被随机分配接受 BARI 4 mg (n=565, PYE=1106.70)，或 BARI 2 mg (n=383, PYE=523.25)。评估时间段包括随机分组至数据截止日期（BRAVE-AA1 为 2023 年 5 月 22 日，BRAVE-AA2 为 2023 年 5 月 8 日）。在患者转换为另一种剂量或治疗后，数据进行删失处理。
All BARI AA	无组间评估。包括来自 2/3 期 BRAVE-AA1 研究和 3 期 BRAVE-AA2 研究的 1303 名（总 PYE=2789.69）患者，他们暴露于任一剂量的 BARI，包括 BARI 4 mg (n=1001, PYE=1912.55) BARI 2 mg (n=595, PYE=887.69)，或未在验证性研究中评估的剂量 (n=28, PYE=14.6)。评估时间段包括研究期间从随机分组或从安慰剂转换或补救的任何时间点。

缩略语：AA = 斑秃；BARI = 巴瑞替尼；PYE = 暴露患者年。

上次审阅日期：2023年11月3日

参考文献

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al; ORAL Surveillance Investigators. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022;386(4):316-326. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2109927

3. King B, Ohyama M, Kwon O, et al; BRAVE-AA Investigators. Two phase 3 trials of baricitinib for alopecia areata. N Engl J Med. 2022;386(18):1687-1699. https://doi.org/10.1056/nejmoa2110343

4. A study of baricitinib (LY3009104) in adults with severe or very severe alopecia areata (BRAVE-AA2). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03899259. Updated July 21, 2023. Accessed April 1, 2024. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03899259

5. A study of baricitinib (LY3009104) in participants with severe or very severe alopecia areata (BRAVE-AA1). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03570749. Updated April 23, 2024. Accessed April 1, 2024. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03570749

6. King B, Mostaghimi A, Shimomura Y, et al. Integrated safety analysis of baricitinib in adults with severe alopecia areata from two randomized clinical trials. Br J Dermatol. 2023;188(2):218-227. https://doi.org/10.1093/bjd/ljac059

7. King B, Mostaghimi A, Shimomura Y, et al. Integrated safety analysis of baricitinib in adults with severe alopecia areata from two randomized clinical trials. Poster presented at: Annual Meeting of the American Academy of Dermatology Association (AAD); March 25-29, 2022; Boston, MA. Accessed April 29, 2022. https://aad-eposters.s3.amazonaws.com/AM2022/poster/33966/Integrated+safety+analysis+of+baricitinib+in+adults+with+severe+alopecia+areata+from+two+randomized+clinical+trials.pdf

8. Carfagna M, Cannady E, Ryan T, et al. Carcinogenicity assessment of baricitinib in Tg.rasH2 mice and Sprague-Dawley (Crl:CD) rats. Regul Toxicol Pharmacol. 2018;92:458-471. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29203403

9. Lee JH, Song Y, Do Han K, et al. Cancer risk by the subtype of alopecia. Sci Rep. 2018;8(1):9748. https://doi.org/10.1038/s41598-018-28142-1

10. Lee S, Lee H, Lee CH, Lee WS. Comorbidities in alopecia areata: a systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2019;80(2):466-477.e16. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2018.07.013

11. Seo HM, Han SS, Kim JS. Cancer risks among patients with alopecia areata: a population-based case-control study in Korea. J Am Acad Dermatol. 2018;78(1):209-211. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2017.08.011

12. Phan K, Smith SD. Alopecia areata and risk of cancer varies based on type of malignancy. J Am Acad Dermatol. 2021;85(suppl 3):AB25. American Academy of Dermatology abstract 26841. https://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2021.06.126

13. Conic RZ, Rambhia P, Atanaskova-Mesinkovska N, et al. Lack of an association between alopecia areata and visceral or hematopoietic cancers. J Am Acad Dermatol. 2017;77(5):981-982. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2017.06.045

14. Chen CC, Chang YT, Liu HN, Chen YJ. Cancer risk in patients with alopecia areata: a nationwide population-based matched cohort study. Cancer Med. 2018;7(5):2153-2159. https://doi.org/10.1002/cam4.1448

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