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静脉血栓栓塞事件 (VTE)，包括 2 例肺栓塞 (PE) 和 1 例深静脉血栓形成 (DVT)，在巴瑞替尼 AA 扩展研究中出现。在 36 周安慰剂对照期间，巴瑞替尼或安慰剂组未出现 VTE。
巴瑞替尼斑秃临床研究中静脉血栓栓塞的发生率
巴瑞替尼斑秃（AA）临床研究项目包括
- BRAVE-AA1，一项适应性 2/3 期研究（NCT03570749），以及
- BRAVE-AA2，一项 3 期研究（NCT03899259）。1-3
BRAVE-AA 研究中包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）在内的静脉血栓栓塞（VTE）的发生率在 3 个综合安全性数据集中均有报告，包括
- 36 周安慰剂对照 BARI AA 数据集，患者从随机分配至第 36 周暴露于安慰剂、巴瑞替尼 2 mg 和巴瑞替尼 4 mg
- 扩展 BARI AA 数据集，患者从随机分配到剂量或治疗变化、或数据截止时暴露于巴瑞替尼 2 mg 或 4 mg，以及
- All-BARI-AA 数据集，包括在研究期间的任何时间暴露于任何巴瑞替尼剂量的所有患者。4
安全性数据综合了来自 BRAVE-AA1 研究 2 期和 3 期队列（数据截止日期为 2023 年 5 月 22 日）和 BRAVE-AA2 研究（数据截止日期为 2023 年 5 月 8 日）。5
有关每个数据集中患者暴露和删失规则的更多信息请参考 表 1。
静脉血栓栓塞的病例详细信息
可能的 VTE 事件由调查研究中心或通过医学审查确定，并被送到设盲的外部临床事件委员会进行裁定。5
在接受巴瑞替尼治疗的所有患者（N=1303） 中，AA 临床研究中有 2 名患者报告了 VTE（IR=0.1）。其中，1 名患者出现 PE，1 名患者出现 DVT 和 PE。5 这些事件的详细信息包括：
- 一名 62 岁女性出现 PE，她最初随机分配至安慰剂组，之后接受巴瑞替尼 2 mg 补救（合并症包括 COVID-19 肺炎和凝血酶原基因杂合性），以及
- 一名 42 岁女性出现 DVT 和 PE，她随机分配接受巴瑞替尼 2 mg（合并症包括高脂血症、2 型糖尿病和肥胖，患者还服用口服避孕药）。5
两名患者均永久停用巴瑞替尼治疗。5
与静脉血栓栓塞相关的其他信息
斑秃临床研究排除标准
AA 临床研究中，如果患者存在以下情况将被排除
- 控制不佳的动脉高血压，特征为重复测量的坐姿收缩压 >160 mm Hg 或舒张压 >100 mm Hg
- 有 VTE 病史，或被研究者认为存在 VTE 高风险，或存在以下 2 个或以上的 VTE 风险因素：
- 年龄 >65 岁
- 体质指数 >35 kg/m2
- 使用口服避孕药且当前吸烟者状态
- 筛查发现心电图异常，研究者认为具有临床意义且表明患者参与研究存在不可接受的风险，
- 存在心血管或其他严重和/或不稳定疾病或相关病史，研究者认为可能会造成不可接受的风险或干扰数据解读，或
- 在筛查后 12 周内经历过
- 心肌梗死
- 不稳定的缺血性心脏病
- 卒中，或
- 纽约心脏协会 III/IV 级心力衰竭。1
凝血因子 V Leiden 突变
BRAVE-AA 临床研究没有筛查或常规评估凝血障碍，包括凝血因子 V Leiden 突变。5
尚未对巴瑞替尼治疗重度 AA 和既往存在凝血因子 V Leiden 突变的患者的疗效和安全性进行过分析。
在斑秃临床研究中，1 (0.3 %) 名在巴瑞替尼 2 mg 组的患者报告既往存在凝血因子 V Leiden 突变。在安慰剂组或巴瑞替尼 4 mg 组中没有患者报告这种既往存在的疾病。5
目前尚无关于巴瑞替尼具体治疗凝血参数的实验室监测建议。存在 DVT/PE 风险因素的患者应慎用巴瑞替尼。5
在治疗前筛查和风险评估阶段应考虑遗传性易栓症，因其是 VTE 的风险因素。6
礼来公司无法建议患有重度 AA 且既往存在凝血因子 V Leiden 突变的患者是否使用巴瑞替尼。主治医师可以在制定评估和方法时参考以上信息、患者的既往病史和合并用药情况以及其他个人因素。主治医师应考虑治疗方案的潜在风险和获益，并进行适当监测。
巴瑞替尼对于静脉血栓栓塞风险的安全性特征
接受巴瑞替尼的患者中已报告 DVT 和 PE 事件。在类风湿关节炎患者中进行的一项关于巴瑞替尼的回顾性观察性研究中，与接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗的患者相比，巴瑞替尼组静脉血栓栓塞事件的比例更高。在使用其他 Janus 激酶抑制剂时也报告了此类事件。5
存在 DVT/PE 风险因素的患者应慎用巴瑞替尼。 如果出现 DVT/PE 的临床特征，应停止巴瑞替尼治疗，立即对患者进行评估，并给予适当治疗。5
综合安全性数据集描述
表 1. 斑秃临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集4,5
分析集 | 描述 |
36 周安慰剂对照 BARI AA | 评估 BARI 4 mg、BARI 2 mg 和安慰剂。
评估时间段包括从随机分组至第 36 周。 |
扩展 BARI AA | 评估 BARI 4 mg 和 BARI 2 mg，包括扩展评估。 包括来自 2/3 期 BRAVE-AA1 研究和 3 期 BRAVE-AA2 研究的患者，他们被随机分配接受
评估时间段包括随机分组至数据截止日期（BRAVE-AA1 为 2023 年 5 月 22 日，BRAVE-AA2 为 2023 年 5 月 8 日）。在患者转换为另一种剂量或治疗后，数据进行删失处理。 |
All BARI AA | 无组间评估。 包括来自 2/3 期 BRAVE-AA1 研究和 3 期 BRAVE-AA2 研究的 1303 名（总 PYE=2789.69）患者，他们暴露于任一剂量的 BARI，包括
评估时间段包括研究期间从随机分组或从安慰剂转换或补救的任何时间点。 |
缩略词：AA = 斑秃； BARI = 巴瑞替尼； PYE = 暴露患者年。
上次审阅日期：2023年11月6日
参考文献
1. King B, Ohyama M, Kwon O, et al; BRAVE-AA Investigators. Two phase 3 trials of baricitinib for alopecia areata. N Engl J Med. 2022;386(18):1687-1699. https://doi.org/10.1056/nejmoa2110343
2. A study of baricitinib (LY3009104) in adults with severe or very severe alopecia areata (BRAVE-AA2). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03899259. Updated July 21, 2023. Accessed April 1, 2024. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03899259
3. A study of baricitinib (LY3009104) in participants with severe or very severe alopecia areata (BRAVE-AA1). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03570749. Updated March 29, 2024. Accessed April 1, 2024. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03570749
4. King B, Mostaghimi A, Shimomura Y, et al. Integrated safety analysis of baricitinib in adults with severe alopecia areata from two randomized clinical trials. Br J Dermatol. 2023;188(2):218-227. https://doi.org/10.1093/bjd/ljac059
5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
6. Nash P, Kerschbaumer A, Dörner T, et al. Points to consider for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases with Janus kinase inhibitors: a consensus statement. Ann Rheum Dis. 2021;80(1):71-87. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-218398
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