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斑秃研究中，巴瑞替尼治疗期间报告了磷酸肌酸激酶（CPK）升高，大多数病例为无症状性，通常与肌肉相关症状无关。未报告横纹肌溶解症病例。

巴瑞替尼与磷酸肌酸激酶影响相关的安全性特征

巴瑞替尼治疗期间报告磷酸肌酸激酶 (CPK) 升高 >5× 正常值上限 (ULN) 的发生频率为常见（≥1% 至 <10%）。¹

巴瑞替尼治疗期间无需常规监测 CPK。¹

巴瑞替尼斑秃临床研究中磷酸肌酸激酶的变化

巴瑞替尼的疗效和安全性已在以下针对重度斑秃 (AA) 成人患者的关键性 3 期安慰剂对照研究中进行评估

• BRAVE-AA1 (N=654) 在 ≥ 50% 头皮脱发的成人患者中比较了巴瑞替尼 2 mg 或 4 mg 与安慰剂，以及
• BRAVE-AA2 (N=546) 在 ≥ 50% 头皮脱发的成人患者中比较了巴瑞替尼 2 mg 或 4 mg 与安慰剂。²

BRAVE-AA 研究中 CPK 的评估情况在 3 个综合安全性数据集中均有报告，包括

• 36 周安慰剂对照 BARI AA 数据集，患者从随机分配至第 36 周暴露于安慰剂、巴瑞替尼 2 mg 和巴瑞替尼 4 mg
• 扩展 BARI AA 数据集，患者从随机分组至剂量或治疗调整或至数据截止日期暴露于巴瑞替尼 2 mg 或 4 mg
• All-BARI-AA 数据集，所有患者在研究期间的任何时间均暴露于任一剂量的巴瑞替尼。³

安全性数据汇总了来自 BRAVE-AA1 研究 2 期和 3 期队列（数据截止日期 2023 年 5 月 22 日）和 BRAVE-AA2 研究（数据截止日期 2023 年 5 月 8 日）的数据。 数据截止日期表示完成至少 152 周研究或停止研究的所有患者。⁴

有关每个数据集中患者暴露和删失规则的更多信息请参考 表 2。

磷酸肌酸激酶随时间的平均变化

在 36 周安慰剂对照期间，与安慰剂相比，巴瑞替尼的 CPK 较基线平均增幅更大。¹

在接受巴瑞替尼治疗的患者中，CPK 均值在第 4 周升高，并在整个安慰剂对照期间保持升高状态，CPK 较基线平均最大升高

• 安慰剂组为 21.5 U/L（范围：-3854 U/L 至 +21181 U/L）
• 巴瑞替尼 2 mg 组为 53.0 U/L（范围：-902 U/L 至 +7264 U/L），以及
• 巴瑞替尼 4 mg 组为 79.6 U/L（范围：-3202 U/L 至 +12099 U/L）。¹

值得注意的是，有 2 名接受巴瑞替尼 4 mg 治疗的患者在基线时 CPK 较高，在第 28 天和第 29 天后恢复正常，并在整个研究期间保持正常。这 2 个异常值的数据未包含在上述较基线平均最大升高中。¹

在接受巴瑞替尼治疗的患者中，CPK 均值在整个扩展期间保持升高状态。¹

实验室评估中治疗期间出现的磷酸肌酸激酶升高

在安慰剂对照期间，在接受巴瑞替尼 2 mg 和巴瑞替尼 4 mg 治疗的患者中，观察到 CPK 升高 >ULN 的比例分别为 22.7% 和 34.8%，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为 17.9%，详见 表 1。^3,5

在安慰剂对照期间和扩展数据集中，巴瑞替尼 4 mg 组的 CPK 升高比巴瑞替尼 2 mg 组更频繁，并且观察到剂量相关的差异。^1,3,5

在 AA 临床项目中，大多数 CPK 升高为 1 级 (>ULN) 和 2 级 (>2.5x ULN)，并且巴瑞替尼治疗组未报告横纹肌溶解症病例。^1,3

表 1. 36 周安慰剂对照期间、扩展期和 All BARI 综合数据集中治疗期间出现的磷酸肌酸激酶升高^1,3,5

缩略词： AA = 斑秃；BARI = 巴瑞替尼；CTCAE = 不良事件通用术语标准；IR = 发生率；PYE = 暴露患者-年；ULN = 正常值上限。
注：IR 根据暴露患者-年计算。
数据截止日期：BRAVE-AA1 为 2023 年 5 月 22 日，BRAVE-AA2 为 2023 年 5 月 8 日。

^a 任何 CTCAE 等级上升。

^b BARI 4 mg 与安慰剂相比，p<0.001。

^c BARI 4 mg 与 BARI 2 mg 相比，p<0.001。

^d CTCAE 等级 ≥3。

^e BARI 4 mg 与 BARI 2 mg 相比，p<0.05。

^f BARI 4 mg 与 BARI 2 mg 相比，p=0.001。

患者磷酸肌酸激酶升高超过正常值上限 5 倍的分析

对 All BARI AA 数据集（数据截止日期为 2021 年 3 月）之前的分析是在研究期间任何时间报告 CPK 升高 >5× ULN 的患者中进行的。¹

当时有 64 名患者报告 CPK >5× ULN，并且

• CPK 均值为 3294.7 U/L
• CPK 中位数为 2178.0 U/L，以及
• 最大值为 21,737 U/L。¹

在这 64 名 CPK >5× ULN 的患者中，有 41 名 (64.1%) 基线时 CPK 正常。 CPK >5× ULN 出现的时间平均为 238 天（范围为 29 至 561 天）。¹

81.3% 的患者磷酸肌酸激酶恢复到基线值，恢复到基线的平均时间为 33.6 天（范围为 7 至 223 天）。¹

54 名 (84.4%) CPK >5× ULN 的患者报告进行了剧烈锻炼或活动。¹

在这 64 名 CPK >5× ULN 的患者中，

• 3 名因 CPK 结果暂时中断治疗
• 没有人永久停止治疗，以及
• 7 名报告了肌肉症状，包括肌痛 (n=3)、肌肉痉挛 (n=1)、背痛 (n=2) 和四肢疼痛 (n=1)。¹

在 All BARI AA 数据集（数据截止日期为 2021 年 11 月）的一项新的分析中，在共计 76 名患者中，另有 12 名患者报告 CPK 升高 >5× ULN，详见 表 1。

在这 12 名患者中，

• 50% 的 CPK 升高与体育锻炼暂时相关，以及
• 1 名报告了与重量训练相关的肌肉损伤不良事件。¹

综合安全性数据集描述

表 2. 斑秃临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集 ^1,3,4

缩略词： AA = 斑秃；BARI = 巴瑞替尼；PYE = 暴露患者-年。

上次审阅日期：2024年2月20日

参考文献

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. King B, Ohyama M, Kwon O, et al; BRAVE-AA Investigators. Two phase 3 trials of baricitinib for alopecia areata. N Engl J Med. 2022;386(18):1687-1699. https://doi.org/10.1056/nejmoa2110343

3. King B, Mostaghimi A, Shimomura Y, et al. Integrated safety analysis of baricitinib in adults with severe alopecia areata from two randomized clinical trials. Br J Dermatol. 2023;188(2):218-227. https://doi.org/10.1093/bjd/ljac059

4. King B, Mostaghimi A, Shimomura Y, et al. Safety analysis of baricitinib in adult patients with severe alopecia areata from 2 randomized clinical trials over a median of 2.3 years and up to 4 years of exposure. Poster presented at: Annual Meeting of the American Academy of Dermatology (AAD); March 8-12, 2024; San Diego, CA. Accessed April 11, 2024. https://aad-eposters.s3.amazonaws.com/AM2024/poster/51436/Safety+Analysis+of+Baricitinib+in+Adult+Patients+with+Severe+Alopecia+Areata+From+2+Randomized+Clinical+Trials+over+a+Median+of+23+years+and+up+to+4+Years+of+Exposure.pdf

5. King B, Mostaghimi A, Shimomura Y, et al. Integrated safety analysis of baricitinib in adults with severe alopecia areata from two randomized clinical trials. Poster presented at: Annual Meeting of the American Academy of Dermatology Association (AAD); March 25-29, 2022; Boston, MA. Accessed April 29, 2022. https://aad-eposters.s3.amazonaws.com/AM2022/poster/33966/Integrated+safety+analysis+of+baricitinib+in+adults+with+severe+alopecia+areata+from+two+randomized+clinical+trials.pdf