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阿贝西利与强效和中效 CYP3A 诱导剂和抑制剂相互作用。

阿贝西利的代谢

肝脏代谢是 阿贝西利 的主要清除途径。¹

阿贝西利 主要通过细胞色素P450(CYP)3A 代谢成几种代谢物。¹

主要代谢途径是形成

• N-去乙基阿贝西利 (M2)。¹

其他代谢物包括

• 羟基阿贝西利 (M20)
• 羟基-N-去乙基阿贝西利 (M18)，和
• 一种氧化代谢物 (M1)。¹

在这些代谢物中，M2、M18 和 M20 具有与 阿贝西利 相似的效力。¹

其他药物对阿贝西利的影响

强效 CYP3A 抑制剂

避免同时使用强效 CYP3A 抑制剂（例如伏立康唑）。 ¹

如果与强 CYP3A 抑制剂共同给药是不可避免的，将阿贝西利的剂量减至 100 mg，每天两次，或者联合酮康唑的情况下，将 阿贝西利的剂量减至 50 mg，每天两次。在因不良反应已将剂量减至 100 mg 每天两次的患者中，将阿贝西利剂量进一步减至 50 mg 每天两次。¹

如果服用 阿贝西利 的患者停用 CYP3A 抑制剂，则将 阿贝西利 剂量（在抑制剂的 3-5 个半衰期后）提高至开始使用抑制剂之前的剂量。¹

强效和中效 CYP3A4 抑制剂会将阿贝西利及其活性代谢物的暴露量提高至具有临床意义的程度，并可能导致毒性反应升高。¹强效 CYP3A 抑制剂包括：

• 酮康唑：预计可将 阿贝西利 的曲线下面积(AUC)增加多达 16 倍。¹
• 克拉霉素：在癌症患者中，与单独使用 阿贝西利 相比，克拉霉素 500 mg 每日两次与阿贝西利单剂量 50 mg（批准的 150 mg 推荐剂量的 0.3 倍）联合给药，将相对效力调整后的 阿贝西利 及其活性代谢物的未结合从时间零到无穷大的曲线下面积(AUC_0-INF)增加了 2.5 倍。¹
• 洛匹那韦/利托那韦：同时服用 50 mg洛匹那韦/利托那韦可使阿贝西利及其活性代谢物的相对效力调整未结合 AUC 增加 2.5 倍。²

局部应用酮康唑预计不会与 阿贝西利 发生相互作用，因为局部用药全身吸收较少。³ 

避免摄入葡萄柚或葡萄柚制品。¹

葡萄柚及其果汁含有呋喃香豆素，如佛手柑丁、环氧佛手柑丁和 6′,7′-二羟基佛手柑丁，可抑制 CYP3A4 酶。⁴ 

其他柑橘类水果，如塞维利亚橙子、柚子和酸橙，也可能含有相对高含量的呋喃香豆素。^5-7

礼来公司尚未系统地评估阿贝西利与柑橘类水果的药代动力学相互作用。

中效 CYP3A 抑制剂

谨慎使用中效（例如环丙沙星）CYP3A 抑制剂。联用中效 CYP3A 抑制剂时，监测不良反应并在必要时考虑以50 mg递减量减少 阿贝西利 剂量。¹

• 维拉帕米和地尔硫卓：预计可将 阿贝西利 及其活性代谢物(M2,M18和M20)的相对效力调整后的未结合 AUC 分别增加约 1.6 倍和 2.4 倍。⁸

强效和中效CYP3A诱导剂

联合应用 CYP3A 诱导剂会降低阿贝西利 及其活性代谢物的血浆浓度，并可能导致活性降低。避免联用 CYP3A 诱导剂，考虑使用其他药物。¹

• 利福平（强效 CYP3A 诱导剂）：在健康受试者中，每日 600 mg 利福平与单剂量 200 mg 阿贝西利 联合给药，将相对效力调整后的阿贝西利及其活性代谢物(M2,M18和M20)的未结合 AUC_0-INF 减少了约 70%。⁸
• 依非韦伦、波生坦和莫达非尼（中效 CYP3A 诱导剂）：预计可将 阿贝西利 及其活性代谢物的相对效力调整后的未结合 AUC 分别减少 53%、41% 和 29%。⁸

洛派丁胺

在健康受试者中，单剂量 8 mg 洛哌丁胺与单剂量 400 mg 阿贝西利联合给药，将相对效力调整后的 阿贝西利 及其活性代谢物的未结合 AUC_0-INF 增加了 12%，但这并不被认为具有临床意义。¹

内分泌治疗

在乳腺癌患者的临床研究中，氟维司群、阿那曲唑、来曲唑或依西美坦对 阿贝西利 的药代动力学(PK)无临床上有意义的影响。¹

抑酸药

基于 阿贝西利 的溶解性和金属离子结合特性，抑酸药预计不会影响 阿贝西利 的口服吸收。¹

尚未开展临床研究来评估抑酸药，例如组胺 H2 受体拮抗剂(H2)阻滞剂和质子泵抑制剂对 阿贝西利 吸收的影响。但是，由于 阿贝西利 200 mg 可溶于pH值高达 6.8 的溶液中，因此抑酸药的联合给药不太可能对阿贝西利 的吸收和暴露产生影响。¹

开展了一项体外研究，以评估 阿贝西利 与抗酸剂中常见的金属离子（镁、钙、铁、铋、锌和铝）之间相互作用的风险。阿贝西利 未与抗酸剂中常见的任何金属离子发生相互作用。¹

阿贝西利 对其他药物的影响

洛派丁胺

在一项针对健康受试者的临床药物相互作用研究中，与单独使用洛哌丁胺相比，单剂量 8 mg 洛哌丁胺与单剂量 400 mg 阿贝西利（批准的 150 mg 推荐剂量的 2.7 倍）联合给药，将 阿贝西利 及其活性代谢物的相对效力 AUC_0-INF 增加了 12%，将洛哌丁胺 AUC_0-INF 增加了 9%，峰浓度（C_max）增加了 35%。这些作用并不被认为具有临床意义。¹

二甲双胍

在一项针对健康受试者的临床药物相互作用研究中，与单独使用二甲双胍相比，单剂量 1000 mg 二甲双胍，肾脏有机阳离子转运蛋白 (OCT) 2 以及多药和毒素排出蛋白 (MATE) 1 和 2-K 转运蛋白的临床相关底物，单次 400 mg 剂量的 阿贝西利（批准的 150 mg 推荐剂量的 2.7 倍）联合给药，将二甲双胍 AUC_0-INF 增加了 37%，C_max 增加了 22%。阿贝西利 使二甲双胍的肾清除率和肾分泌分别减少了 45% 和 62%（相对于二甲双胍单药治疗），而根据碘苯六醇清除率和血清胱抑素 C 的测量结果，对肾小球滤过率没有任何影响。¹

内分泌治疗

在针对乳腺癌患者进行的临床研究中，阿贝西利 对氟维司群、阿那曲唑、来曲唑，依西美坦或他莫昔芬的 PK 无临床上有意义的影响。¹

CYP 代谢途径

在一项1期临床药物相互作用研究中，患有晚期和/或转移性癌症的患者接受了单独包含4种敏感CYP底物以及与阿贝西利联合使用的药物混合物。 药物混合物CYP底物包括

• 0.2 mg 咪达唑仑（CYP3A4）
• 10mg S-华法令（CYP2C9）
• 30 mg 右美沙芬（CYP2D6）和
• 100 mg 咖啡因（CYP1A2）。⁹

CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6和CYP3A4底物的PK没有具临床意义的变化。⁹

观察到以下PK结果。

• 与单独给药相比，咪唑达伦与阿贝西利联用时，咪达唑仑AUC_0-inf降低约13％，Cmax降低约15％
• 与阿贝西利联用时，S-华法令与右美沙芬之间的PK差异无统计学意义，并且
• 与单独给药相比，咖啡因与阿贝西利联合给药时，咖啡因的AUC_0-inf高出56％。⁹

在鸡尾酒药物治疗前后的数据中，咖啡因限制的不依从性是明显的，但考虑到患者对咖啡因AUC的差异，观察到的咖啡因AUC_0-INF的效果不被认为具有临床相关性。⁹

体外转运研究

阿贝西利 及其主要活性代谢物在批准的推荐剂量可达到的浓度下可抑制肾脏转运蛋白 OCT2、MATE1 和 MATE2-K。在使用 阿贝西利 的临床研究中观察到血清肌酐升高，可能是由于通过 OCT2、MATE1 和 MATE2-K 抑制了肌酐的肾小管分泌。阿贝西利 及其主要代谢物在具有临床意义的浓度下，不会抑制肝脏摄取转运蛋白 OCT1、有机阴离子转运体(OAT)P1B1 和 OATP1B3，也不会抑制肾脏摄取转运蛋白 OAT1 和 OAT3。¹

在一项体外研究中，阿贝西利及其主要活性代谢物下调了各种CYP亚型（1A2、2B6、2C8、2C9、2D6、3A4和3A5）的信使RNA(mRNA)，并降低了CYP1A2，CYP2B6和CYP3A4酶的催化活性。结果并未转化为具有临床意义的药物相互作用。缺乏临床意义的药物相互作用提示需要进一步研究以了解体外CYP亚型的下调。⁹ 

阿贝西利 是 P-糖蛋白(P-gp) 和乳腺癌抗性蛋白 BCRP 的底物。阿贝西利 及其主要活性代谢物不是肝脏摄取转运蛋白 OCT1、OATP1B1 或 OATP1B3 的底物。¹

阿贝西利 可抑制 P-gp 和 BCRP。这一发现对敏感 P-gp 和 BCRP 底物的临床后果尚不清楚。¹

上次审阅日期：2024年10月8日

参考文献

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. Martorana F, Sanò MV, Valerio MR, et al. Abemaciclib pharmacology and interactions in the treatment of HR+/HER2- breast cancer: a critical review. Ther Adv Drug Saf. 2024;15:20420986231224214. http://dx.doi.org/10.1177/20420986231224214

3. Lexicomp Online™ Lexi-Drugs: Ketoconazole (topical). In: Lexi-Drugs, Lexicomp Online. Hudson, OH: Lexi-Comp, Inc. Available at: http://online.lexi.com. Updated January 20, 2022. Accessed January 20, 2022.

4. Hung WL, Suh JH, Wang Y. Chemistry and health effects of furanocoumarins in grapefruit. J Food Drug Anal. 2017;25(1):71-83. https://doi.org/10.1016/j.jfda.2016.11.008

5. Malhotra S, Bailey DG, Paine MF, Watkins PB. Seville orange juice-felodipine interaction: comparison with dilute grapefruit juice and involvement of furocoumarins. Clin Pharmacol Ther. 2001;69(1):14-23. https://doi.org/10.1067/mcp.2001.113185

6. Guo LQ, Chen QY, Wang X, et al. Different roles of pummelo furanocoumarin and cytochrome P450 3A5*3 polymorphism in the fate and action of felodipine. Curr Drug Metab. 2007;8(6):623-630. https://doi.org/10.2174/138920007781368917

7. Masuda M, Watanabe S, Tanaka M, et al. Screening of furanocoumarin derivatives as cytochrome P450 3A4 inhibitors in citrus. J Clin Pharm Ther. 2018;43(1):15-20. https://doi.org/10.1111/jcpt.12595

8. Verzenio [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2023.

9. Turner PK, Hall SD, Chapman SC, et al. Abemaciclib does not have a clinically meaningful effect on pharmacokinetics of CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, and CYP3A4 substrates in patients with cancer. Drug Metab Dispos. 2020;48(9):796-803. https://doi.org/10.1124/dmd.119.090092