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monarchE 中的肝脏毒性: AFU1 安全性分析

monarchE是一项开放标签、随机、3期临床试验，对5,637例激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、淋巴结阳性、复发风险高的早期乳腺癌患者进行了为期2年的辅助治疗，阿贝西利150mg 每日两次联合内分泌治疗（ET）与单用ET的比较。在研究治疗结束时，患者在医生指导下接受了总计5-10年的ET随访。¹

monarchE 研究数据最全面的安全性分析是在后续随访 1 (AFU1) 分析中进行的（中位随访时间为 27 个月；数据截止日期：2021 年 4 月 1 日），因此这些结果在本报告中详细描述回复。² 随后 2 次总体生存期期中分析的安全性结果与之前的分析一致，总结于最近分析的更新结果。^3-5

在阿贝西利 + ET 组中，11 名患者的天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT） >3 倍的正常值上限（ULN），总胆红素 >2 倍的 ULN。 monarchE 中的患者均未出现符合药物性肝损伤标准的不良事件。^2,6 

ALT 和 AST

肝功能异常详见表 1。

表 1. monarchE 中的 ALT 和 AST 升高² 

缩略词： ALT = 丙氨酸氨基转移酶；AST = 天门冬氨酸氨基转移酶；ET = 内分泌治疗。

≥3 级的 ALT 和 AST 升高的中位发病时间为 3 个月，<3 级的中位缓解时间分别为 13 天和 11 天。 所有 ≥3 级的 ALT 中心实验室检测升高均可在剂量调整或阿贝西利停药后都是可逆的。^2,7 

总体而言，阿贝西利因任何级别的 ALT 和 AST 升高引起的停药率分别为 0.6% 和 0.1%。⁷ 

转氨酶升高

转氨酶升高(EAT)是一个复合术语。阿贝西利治疗组报告了个别 EAT 事件的数据：ALT 升高（n=343），AST 升高（n=330），转氨酶升高（n=16），肝功能异常（n=10），肝酶升高（ n=2)、药物性损伤(n=3)、肝功能检查增加(n=5)、肝毒性(n=1)、高转氨酶血症(n=2)、肝功能检查异常(n=4)。 ²

由于转氨酶任何级别升高而停用 阿贝西利+ ET 的比例很低（0.9%）。²

≥3级转氨酶升高的发生率为3.5%。对于≥3 级转氨酶事件增加

• 大多数 (86%) 是单次发生，而 14 名患者 (14.3%) 有复发的≥3 级事件
• 主要发生在治疗的最初几个月，阿贝西利组和单用ET 组的中位发病时间分别为 117.5 天和 153 天，以及
• 分别有 45 名 (45.9%) 和 61 名 (62.2%) 接受阿贝西利治疗的患者减少或保持剂量。 ^2,8

表 2 提供有关 monarchE 中转氨酶增加的更多信息。²

表 2. 在monarchE中转氨酶升高≥3级 ²  

缩略词: AFU1 = 额外随访1; ET = 内分泌治疗; NA = 不适用。 

^a 复合术语 - 请参阅转氨酶升高的定义。

^b 复发事件定义为初始事件解决后新的>3事件。

转氨酶升高使用剂量调整进行管理，是可逆的，并且不会导致肝损伤。大多数经历 EAT 的患者可以继续 阿贝西利治疗而不会进一步复发 ^2,8

对于 monarchE 中的 EAT 事件管理，3 级事件需要暂缓给药，直至毒性反应消退，并且降低 1 个剂量水平。 4 级事件需要终止。⁸

总体而言，大多数临床显著 EAT 事件发生在前 6 个月内；没有观察到阿贝西利治疗时间越长累积效应或风险增加。⁸

血胆红素升高

monarchE 中接受阿贝西利治疗的患者报告了血胆红素升高，详见表 3。

表 3. monarchE 中的血胆红素升高的TEAE⁹  

缩略词： CTCAE = 不良事件通用术语标准；ET = 内分泌治疗；TEAE = 治疗中出现的不良事件。

最近分析的更新结果

自 AFU1 分析以来，已经对 monarchE 研究数据进行了两次分析。^3,4

计划在主要结果分析后 2 年后进行预先指定的总体生存期期中分析 (OS IA2)。数据截止日期为 2022 年 7 月 1 日。中位随访时间为 42 个月，所有患者在分析时均已停止阿贝西利治疗。安全性数据仍然与阿贝西利的已知安全性概况以及之前的分析一致。由于大多数阿贝西利 毒性发生在治疗的前几个月，因此 AE 发生率变化很小，并且没有因 AE 导致额外停药。因此，上述 AFU1 的安全性研究结果仍然有效。³

与 AFU1 分析相比，在 OS IA2 分析中接受阿贝西利 的患者没有出现额外的

• AST 或 ALT 增加≥3 级
• 血胆红素升高等级≥3，并且
• 由于转氨酶升高而导致严重的 AE。^2,3

最近对 monarchE 研究数据进行了另一项预先指定的总体生存期期中分析 (OS IA3)。截至 2023 年 7 月 3 日数据截止，中位随访时间为 54 个月。在长期随访中没有发现新的安全问题，治疗完成后也没有观察到累积或持续的症状。⁴

上次审阅日期：2024年2月28日

参考文献

1. Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al; monarchE Committee Members and Investigators. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2−, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02514

2. Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the monarchE study. Ann Oncol. 2022;33(6):616-627. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.006

3. Johnston SRD, Toi M, O'Shaughnessy J, et al; monarchE Committee Members. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(1):77-90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00694-5

4. Rastogi P, O'Shaughnessy J, Martin M, et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, high-risk early breast cancer: results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. J Clin Oncol. 2024;42(9):987-993. https://doi.org/10.1200/jco.23.01994

5. Harbeck N, Rastogi P, O'Shaughnessy J, et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for HR+, HER2-, high-risk early breast cancer: results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. Poster presented at: 48th Annual European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress; October 20-24, 2023; Madrid, Spain. Accessed January 5, 2024. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/adjuvant-abemaciclib-plus-endocrine-therapy-for-hr-her2-high-risk-early-breast-cancer-results-from-a-preplanned-monarche-overall-survival-inte

6. Drug-induced liver injury (DILI): current status and future directions for drug development and the post-market setting. Council for International Organizations of Medical Sciences. 2020. Accessed November 11, 2020. https://cioms.ch/publications/product/druginduced-liver-injury

7. Rugo H, O'Shaughnessy J, Song C, et al. Safety outcomes from monarchE: phase 3 study of abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER-2-, node-positive, high risk, early breast cancer. The Breast. 2021;56(suppl 1):S23-S24. St. Gallen International Breast Cancer Conference abstract P013. https://doi.org/10.1016/S0960-9776(21)00101-6

8. Toi M, Harbeck N, Puig JM, et al. Characterization of venous thromboembolic events (VTE), elevated aminotransferase (EAT) and interstitial lung disease (ILD) in monarchE. Ann Oncol. 2021;32(suppl 2):S39-S40. European Society of Medical Oncology abstract 44O. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.058

9. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.